潘良平李林
四川省南充市中心医院西药剂科637000
摘要：目的探讨洛铂临床研究进展情况。方法利用洛铂上市以来公开发表的文献，作一简要分析。结果LBP单药或联合用药均对食管癌显示出较好的疗效，安全耐受性好以LBP为基础的联合化疗方案在胃肠癌中的疗效和以DDP、L-OHP为基础的方案无显著性差异。
结论洛铂作为新一代铂类抗肿瘤药物,虽然洛铂具有抗癌谱较广，与顺铂比较，无完全交叉耐药，且治疗指数较高，肾毒性和胃肠道不良反应较低，与其它化疗药物相配合呈现协同效应，使用方便等特点，但是它毕竟是一个新药，其疗效、安全性均需要大样本的进一步临床验证。
关键词：洛铂，铂类抗癌药物，临床I期试验，临床II期试验，II期后临床应用情况。
Summary
Objective.DiscussingprogressofclinicalstudyofLobaplatin.
Methods.PerformingabriefanalysisbasedonliteratureswhichwerepublishedafterLobaplatinwasintroducedtothemarket.
Results.Lobaplatinasasingleagentorincombinationwithotheragentshasshowngoodeffectsontreatmentofesophagealcancer.It’ssafetyandtolerabilityareevaluatedtobegood.CombinedchemotherapybasedonLobaplatinhassimilareffectsonesophagealcancercomparedwiththosebasedonDDPorL-OHP.Itisalsoveryconvenienttobecombinedwithotherchemotherapydrugstoshowsynergyeffects.Afterallitisanewdrugmoreclinicalsampleswillbeneededtoevaluateitsefficacyandsafety.
Conclusions.Asanewgenerationofplatinumanticancerdrugs,Lobaplatinhasabroadanticancerspectrum,nocrossresistancewithCisplatin,higheffects,lowtoxicitytokidneysandlowsideeffectstointestinesandstomach.
Keywords.Lobaplatin,Platinumanticancerdrugs,ClinicaltrialPhaseI,ClinicaltrialPhaseII,ClinicalapplicationafterphaseII
洛铂(Lobaplatin，D19466，LBP)即1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，是第3代铂类抗癌药物，由德国ASAT公司创新研发。2005年，经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，LBP作为国家一类新药上市。
洛铂抗抗癌作用机制和基本与顺铂类似，与DNA以共价键结合并使之变性（主要形成pt-GG和pt-AG链内交叉连接），阻碍DNA的复制和转录过程，从而影响DNA的正常功能，干扰肿瘤细胞生长周期???。多项临床前研究表明，LBP对于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、淋巴瘤、喉癌、脑胶质瘤及卵巢癌等有广谱的抗癌活性[2-9]，与其他铂类药物相比，LBP的抗肿瘤作用毫不逊色。目前，SFDA批准的适应症有晚期乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和慢性粒细胞白血病（CML）。本文就洛铂上市以来公开发表的文献，作一简要综述，以供同道们参考。
1洛铂临床I期试验
在国外开展了3项LBP单药Ⅰ期临床研究，其给药方式包括：①便携式化疗泵连续给药72h，每4周1次，剂量范围30～60mg/m2；②每天静脉推注，连用5天，每4周重复，剂量范围20~100mg/m2；③每4周1次静脉推注，计量范围5～60mg/m2。这三项Ⅰ期临床试验表明，洛铂单药采取不同的给药方式，剂量强度相似，最大耐受剂量相似，剂量限制性毒性相同（均为血小板减少），且骨髓毒性恢复相似，在所有的给药方式中未出现明显非血液学毒性，亦不需要水化以防止肾脏毒性。考虑到1次静脉推注的给药方式更方便，可以进行洛铂每4周1次静脉推注的Ⅱ期临床试验。一般推荐LBP的剂量为30~50mg/m2，其中单用为50mg/m2，联合用药时为30mg/m2，每3~4周重复使用。
在国内，黄新恩等[10]进行了吉西他滨（GEM）联合LBP组成GP方案I期临床研究，共入组2例，均为常规放化疗效果差的患者，男性l例，女性1例，年龄分别为79岁、53岁。病理类型分别为小细胞肺癌(广泛期)、肺腺癌(Ⅳ期)。即LBP30mg/m2，静滴，d1；GEM1000mg/m2，静滴，d1,8，21d为1个周期。毒副反应主要表现为可逆性的骨髓抑制、胃肠道反应、一过性肝损害、脱发，未见明显心肾毒性。提示老年患者可以耐受GP方案的毒副反应，可进一步研究观察。
2洛铂临床II期试验
在全球范围内，II期临床进行了广泛的瘤谱研究。
洛铂II期临床试验结果提示：1）洛铂对SCLC、乳腺癌、CML疗效较高；2）洛铂对食管癌、结肠癌、卵巢癌、淋巴瘤有一定疗效；3）洛铂对肝癌、直肠癌、膀胱癌、肉瘤及黑色素瘤、输尿管癌、肾癌、阴茎癌、皮肤癌、胸腺癌疗效较差；4）血小板减少是剂量限制性毒性，未观察到肾毒性和神经毒性；5）对同一肿瘤疗效差异，可能是多因素的结果，包括人种差异、病理类型等。
3II期后临床应用情况
3.1乳腺癌
徐兵河等[26]报道了长春瑞滨(NVB)联合LBP组成NL方案治疗晚期乳腺癌的国内多中心Ⅱ期临床研究。入组33例患者，采用LBP30mg/m2，d1;NVB25mg/m2，d1、8;21天为1周期。获CR1例，PR13例，SD11例，RR为42.4%，疾病控制率(DCR)为75.8%，中位缓解期为4个月。进一步分层分析发现，NL方案对于晚期乳腺癌不同部位的转移化疗效果不同。对乳腺癌具有淋巴结和软组织转移的疗效最好，RR分别为60.0%和58.3%，而对肝转移的疗效相对较差，RR仅为11.1%。绝经前和绝经后的患者疗效相近(40.0%vs44.4%)。NL方案作为一线及二线以上的疗效差异显著，RR分别为58.9%和25.0%，提示既往治疗对NL方案化疗的效果有一定的影响。主要毒副反应为骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为57.6%，Ⅲ度血小板减少9.1%。因此，徐兵河等人认为LBP联合NVB对局部晚期及转移性乳腺癌具有较好的疗效，且毒副作用可以耐受，可以考虑作为晚期乳腺癌的二线治疗或解救方案。
以上文献提示：1）LBP与NVB、TAX、DEC等药物组成联合化疗方案疗效不亚于含顺铂的一线化疗方案；2）对局部晚期及转移性乳腺癌具有较好的疗效，甚至可用于蒽环类、顺铂等药物耐药的患者；3）联合用药的主要毒性反应为血液系统反应；4）LBP是否可术前化疗药物，尚需临床随机对照试验证实。
3.2肺癌
汪晓洁等[33]做了洛铂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察，64例初治患者入组，采用NVB+LBP与NVB+DDP对比方案，比较两者的有效性和安全性。洛铂组LBP30mg/m2d1，NVB25mg/m2d1，8；顺铂组DDP30mg/m2d2～4，NVB25mg/m2d1，8。两组有效率分别为41.2%和43.3%，P>0.05，两组无显著性差异。不良反应发生率：恶心呕吐：洛铂组为26.5%，顺铂组为56.7%，洛铂组的发生率明显低于顺铂组；食欲不振：洛铂组38.2%，顺铂组83.3%，洛铂组发生率低于顺铂组；白细胞减少：洛铂组85.3%，顺铂组86.7%，两组无显著性差异；1~4级血小板减少：洛铂组47.1%，顺铂组36.6%，洛铂组明显高于顺铂组；从输液量上考虑，顺铂组全部病例需要水化利尿，输液量在2000mL，而洛铂不需要水化利尿，大大提高了患者的依从性。该研究者认为综合有效性、安全性和使用便利性，在治疗非小细胞肺癌方面，LBP优于DDP。
综合上述文献，可以初步认为：1、LBP单药或联合化疗治疗初治的肺癌疗效与顺铂无显著性差异，但胃肠道不良反应较低，肾毒性较低，给药方便，患者的主观耐受性较好；2、LBP具有较明显的骨髓抑制作用，特别是血小板降低，由于目前临床有较完善的预处理措施，这一副作用并不影响患者的治疗；3、对于复治肺癌患者，LBP的有效率较高；4、由于LBP的肾毒性低于顺铂，因此LBP可能对于合并肾功能不全的肿瘤患者较为安全，预后也较好；5、LBP组成的联合方案在老年患者中耐受性好。铂类制剂在肺癌的治疗中具有非常重要的地位，含铂类的联合化疗是肺癌治疗的基本化疗方案，因此，洛铂联合伊立替康、长春瑞滨和足叶乙甙等化疗方案具有广泛的应用空间。
3.3食管癌
杨柳青等[38]开展了LBP联合醛氢叶酸(CF)及氟尿嘧啶(5-Fu)组成LLF方案治疗国人晚期食管癌的开放性、单研究组、多中心Ⅱ期临床研究，共入组33例，可评价疗效为30例。应用LBP30mg/m2，d1；CF200mg/m2，d1～d5；5-FU500mg/m2，d1～d5，PR4例，NC13例，PD13例，RR为13.3%。其中食管癌的RR为11.5%，贲门腺癌RR为25.0%，初治患者有效率高于复治患者(16.7%vs8.3%)。主要毒性反应为可逆性的骨髓抑制和胃肠道反应，出现3度以上骨髓抑制仅占3.0%，1例4度血小板降低；恶心、呕吐发生率为56.3%,但仅为1~2度,明显低于DDP联合5-FU治疗晚期食管癌的胃肠道反应发生率(90.2%)[27]。初步研究表明，LBP、CF、5-FU组成LLF方案治疗国人晚期食管癌疗效和安全性均较好，毒性反应可以耐受，值得进一步研究和观察。
李醒亚等[39]在食管癌高发的河南省开展多中心的协作研究，对40例未经化疗的晚期食管癌患者给予以下方案化疗:LBP50mg，静脉滴注，2h；CF200mg/m2，静脉滴注，2h，d1～d3；5-FU400mg/m2，静脉推注，d1～d3；5-Fu600mg/m2，持续静脉滴注，22h，d1～d3。可评价疗效病例37例，CR1例，PR16例，RR为45.9%，其中初治患者的RR为68.2%，复治患者RR为13.3%，中位疾病进展时间为6个月。主要不良反应为骨髓抑制，其中白细胞下降Ⅲ，Ⅳ度为21.1%，血红蛋白下降Ⅲ，Ⅳ度为10.0%，血小板下降Ⅲ度为3.3%，未发现Ⅳ度反应。该联合方案显示明显的抗肿瘤作用，与其他含铂方案相比，洛铂不良反应相对较轻，耐受性好。
从以上研究中可以看出：1、LBP单药或联合用药均对食管癌显示出较好的疗效，安全耐受性好；2、LBP对于初治患者的有效率明显高于复治患者；3、联合方案LLF的有效率不亚于含顺铂或草酸铂的方案；4、在肾毒性及胃肠道毒性方面优于顺铂，在神经毒性方面优于草酸铂；5、建议与5-Fu联用时，采用24h给予5-Fu以发挥出更好的协同作用。
3.4胃肠癌
近年来，晚期胃肠癌的化疗，以铂类+5-Fu/CF为主的联合化疗方案临床应用较多，但第一代铂类药严重的消化道反应及肾毒性、耳毒性限制了其在部分患者中的应用，第二代铂类药消化道反应较第一代轻，骨髓抑制为其剂量限制性毒性，且与第一代铂类表现出交叉耐药性，一、二代铂类药在胃肠癌中的疗效均未尽如人意。HarstrickA等[43]进行体外LBP与顺铂对胃癌细胞株细胞毒性实验表明，在相同药物浓度(0.1mm/L)情况下，LBP有着更强抗肿瘤生物学活性，此外LBP对某些顺铂耐药性胃、肠癌细胞株亦有明显抑制作用。
杨升等[44]回顾分析了福建医科大学附属协和医院肿瘤科的30例晚期胃癌患者，接受LBP30mg/m2，d1；5-Fu300mg/m2，d1-5；CF100mg/m2，d1-5，PR12例，SD5例，RR为40%，不良作用主要是骨髓抑制与胃肠道反应,而肝功能异常及神经系统毒性等较轻，无明显肾毒性和心脏毒性、未发生因化疗产生严重不良作用而终止治疗者和化疗相关性死亡病例。黄新球等[45]应用多西他赛联合洛铂治疗晚期胃癌，CR16例，PR25例，RR63.1％。
综合上述文献，可以初步得出如下结论：1）以LBP为基础的联合化疗方案在胃肠癌中的疗效和以DDP、L-OHP为基础的方案无显著性差异；2）联合方案的不良反应以胃肠道反应和骨髓抑制为主，在肾毒性及胃肠道毒性方面优于顺铂，在神经毒性方面优于草酸铂；3）剂量爬坡试验表明，联合方案中选择洛铂45mg/m2也是比较安全的，仍需扩大样本观察其安全性和有效性。
3.5原发性肝癌
与OXA和CBP相比较，LBP的水溶性好，是唯一可以完全溶解于4.5ml碘海醇+0.5mg水的铂类药物。由于LBP形成的油包水微粒小，所以便于介入使用。
周斌等观察了复发性不可切除肝癌肝移植术后介入栓塞化疗的疗效，28例患者可评价疗效，中位随访时间为14.5月，结果栓塞组12/14（86%）、未栓塞组13/14（93%）出现复发病灶，栓塞组PR8例，未栓塞组未观察到CR和PR病例，栓塞组的生存期明显较长，随访未观察到严重的并发症，以洛铂为基础的化学栓塞方案对复发肝癌有效，并能延长患者的生存时间。
4结论
铂类是一类在实体瘤治疗中广泛应用的重要抗癌药物。洛铂作为新一代铂类抗肿瘤药物,在临床前实验中抗癌作用显著,并能克服一些类型肿瘤对顺铂的耐药。SFDA批准的洛铂适应症为乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞性白血病(CML)。在美国、澳大利亚、欧洲、巴西、南非等国家和地区已经完成了洛铂治疗多种肿瘤的II期临床研究，包括：乳腺癌、食管癌、肺癌、卵巢癌和慢性粒细胞白血病。正在中国开展四项III期和一项IV期临床研究，是关于肝细胞癌的介入治疗和食管癌联合治疗。
洛铂无明显肾毒性，通常不需要水化，但在脱水尿少病人应适当补充水分，洛铂也没有顺铂常见的神经毒性及耳毒性，恶心呕吐比顺铂轻；洛铂的剂量限制性毒性为血小板减少，其发生率与严重程度与卡铂相近，仅适用于基础血小板在100×109/L以上的患者，使用剂量不得超过50mg/m2，每3周1次，用药过程中需严密监测血象及出血症状，对原已有出血倾向的患者，包括活动性溃疡病及癌症病灶有出血危险者，应慎重考虑或避免使用。
虽然洛铂具有抗癌谱较广，与顺铂比较，无完全交叉耐药，且治疗指数较高，肾毒性和胃肠道不良反应较低，与其它化疗药物相配合呈现协同效应，使用方便等特点，但是它毕竟是一个新药，其疗效、安全性均需要大样本的进一步临床验证。
参考文献
McKeageMJ.Lobaplatin:anewantitumourplatinumdrug[J].ExpertOpinInvestigDrugs,2001,10(1):119-128.
[2]AlamiNZ,LiZH,EngelJG,etal.Comparativepreclinicalantiproliferativeactivityoflobaplatinvscisplatin,carboplatin,oxaliplatinandsatraplatininbreastandovariancancers[C].Proceedingofthe98thAACRAnnualMeeting,LosAngeles:CA,2007:a4780.
[3]VoegeliR,GuntherE,AulenbacherP,etal.Lobaplatin[J].DrugsFut,1992,17(10):883-886.
[4]VoegeliR,SchmacherW,EngelJ,etal.D-19466,anewcyclobutane-platinumcomplexwithantitumouractivity[J].JCancerResClin,1990,116:439-442.
[5]HarstrickA,BokemeyerC,ScharnofkseM,etal.Preclinicalactivityofanewplatinumanalogue,lobaplatin,incisplatin-sensitiveandresistanthumantesticular,ovarianandgastriccarcinomacelllines[J].CancerChemotherPharm,1993,33:43-47.
[6]徐艳岩,崔秀珍,牛新华,等.MTT比色分析法检测食管贲门癌对乐铂敏感性的研究[J].中国现代医学杂志,1999,11(9):31-32.
[7]陈彦平,史健,杨会钗,等.术前洛铂化疗对口腔鳞癌抑癌基因PTEN表达的影响[J].实用口腔医学杂志,2008,24(6):893-897.
[8]陈文玲,朱严冰.洛铂对喉癌细胞株Hep-2作用的初步探讨[D].河北医科大学学位论文,2009.
[9]李帆,孙新臣,秦叔逵,等.慢病毒介导RNF干扰抑制脑胶质瘤细胞HMGA1表达对洛铂化疗敏感性的影响[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(5):450-409.
[26]徐兵河,袁芃,冯继锋,等.洛铂联合长春瑞滨治疗晚期乳腺癌33例的临床疗效[J].临床肿瘤学杂志,2006,11(12):887-894.
[33]汪晓洁,寿涛,陈庆,等.洛铂联合长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国癌症杂志,2009,19(12):929-932.
[38]杨柳青,秦叔逵,钱军,等.洛铂联合醛氢叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期食管癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2006,11(12):895-900.
[39]李醒亚,周芳,任中海,等.洛铂联合氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗晚期食管癌的Ⅱ期临床研究[J].中华肿瘤防治杂志,2007,14(1):64-66.
[43]HarstrickA,BokemeyerC,ScharnofkseM,etal.Preclinicalactivityofanewplatinumanalogue,lobaplatin,incisplatin-sensitiveand-resistanthumantesticular,ovarian,andgastriccarcinomacelllines[J].CancerChemotherPharmacol,1993,33(1):43-47.