若干皂苷衍生物的合成和生物活性研究及天然产物Betavulgaroside Ⅲ的全合成

论文摘要

皂苷是一类具有药效活性的三萜及甾体的糖缀合物,它们广泛的存在于高等植物中;特别是很多的中草药的活性成分都是皂苷类化合物。但是,通过分离提取的方法从天然来源得到大量单一组分的皂苷是很困难的。这就使得对皂苷的生物活性机理的研究不能很顺利的开展,尤其是基于分子水平乃至于动物水平的机理研究更是寸步难行。这就不得不借助于化学合成的方法来满足其要求。当前,为寻找新的活性分子,通常都是采用合成化合物库的方法对一类分子进行生物活性的研究。这样不但可以对分子的各种生物活性进行广泛的研究,更可以依据大量的测试数据确定一定的构效关系,也就为新药物的研究开发奠定了基础。一、葡萄糖醛酸苷齐墩果烷型皂苷的合成及构效关系研究葡萄糖醛酸齐墩果酸皂苷及其衍生物是三萜皂苷的一类,具有多种生物活性。为了进一步研究其构效关系,本文设计发展了一条高效的合成路线,并初步建立了该系列化合物的化合物库。本文初步进行了相关的抗肿瘤活性研究,得到了粗略的结论:齐墩果酸3位被取代的葡萄糖醛酸苷是相关分子中的活性中心位置:当齐墩果酸28位羧酸被糖取代时,活性有所下降;对葡萄糖醛酸的羧酸进行甲基保护时,活性也有所下降;而葡萄糖醛酸4位再被其它糖取代衍生时,所测活性变化不大。这与有关文献中所提及的oleanolic acid 3-O-monodesmoside为生物活性必须部分基本一致。二、薯蓣皂苷衍生物的合成及生物活性研究薯蓣皂苷dioscin具有多种的生物活性,例如细胞毒性、抗病毒、抗菌消炎和刺激免疫活性等。为进一步研究其生物活性机理,寻找其在细胞内的作用靶点,本文合成了一系列的薯蓣皂苷衍生物,并进行了相关的生物活性测试。寻找到了分子中可以改造的位点,以通过生物素或者荧光基团的引入,进行生物活性机理的研究。本文在已有工作的基础上,对分子活性影响不大的葡萄糖6-OH和其中一个鼠李糖的4-OH分别进行改造,并进行溶血和抗肿瘤活性研究。从得到的有关数据中,本文寻找到了此鼠李糖4位为可以引入生物荧光探针的最为合适的位点。进一步证明了该系列分子的溶血和抗肿瘤活性存在着不同的作用机理的结论。三、具有酸性缩醛结构的天然产物BetavulgarosideⅢ的全合成从1994年开始,一类连接有新颖的酸性缩醛型和酸性二氧戊环型取代基的三萜皂苷被不同课题组分别从牛膝和甜菜等植物中分离得到。这种类型的结构是在天然产物中首次被发现,据报道它们具有多种生物活性,尤其是其中的某些化合物更是具有很强的抗炎活性。为了进一步研究它们的生物活性,探究全合成的普遍方法,本文选择BetavulgarosideⅢ作为合成的目标分子。本文采用BetavulgarosideⅢ的立体异构体作为模型分子进行合成路线的摸索工作,并分别采用线性逐步合成策略和切块汇聚式合成策略对模型分子成功的进行了全合成。本文又采用切块汇聚式合成策略成功对BetavulgarosideⅢ进行了首次全合成。本文又以汇聚式的合成策略作为此类分子普遍的合成模式,对其他分子的关键合成切块进行了实验条件的摸索,为将来此类分子的合成奠定了基础。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 第一节 糖类化合物的生物学意义及化学研究背景
• 第二节 皂苷研究进展
• 第二章 葡萄糖醛酸苷齐墩果烷型皂苷的合成及构效关系研究
• 第一节 引言
• 第二节 反合成分析
• 第三节 实验结果与讨论
• 第四节 本章小结
• 第三章 薯蓣皂苷衍生物的合成及生物活性研究
• 第一节 引言
• 第二节 反合成分析
• 第三节 实验结果与讨论
• 第四节 本章小结
• 第四章 具有酸性缩醛结构的天然产物Betavulgaroside Ⅲ的全合成
• 第一节 引言
• 第二节 第一代反合成分析
• 第三节 实验结果与讨论
• 第四节 第二代反合成分析
• 第五节 实验结果与讨论
• 第六节 牛膝皂苷Betavulgaroside Ⅲ的反合成分析
• 第七节 实验结果与讨论
• 第八节 其它类牛膝皂苷关键切块的合成尝试
• 第九节 本章小结
• 第五章 全文总结与创新
• 1、总结
• 2、创新
• 第六章 实验部分
• 参考文献
• 附录一 ABBREVIATIONS缩略语
• 附录二 重要化合物的核磁谱图
• 攻读博士阶段发表的文章
• 致谢