hERG钾离子通道抑制作用的分类研究

论文摘要

导致心脏中毒和长QT综合症的一个主要因素是hERG （human ether-a-go-go related gene）钾离子通道被阻滞,hERG钾离子通道被阻滞可能会导致晕厥或猝死。常用的hERG钾离子通道毒性分析方法有：膜片钳技术,放射配体结合检测法,荧光分析法以及铷离子迁移法。对于药物早期研发来说,使用这些方法效率低而且昂贵。因此,在药物研发的初期,利用计算机模型对化合物有无hERG钾离子通道抑制作用进行虚拟筛选是必要的,并且可以提高药物开发的效率。本文主要对hERG钾离子通道抑制作用进行了研究。本论文基于含有1969个化合物的hERG钾离子通道阻滞剂与非阻滞剂数据集,以10μM作为阻滞剂与非阻滞剂的阈值,以MOE中分子描述符和MACCS Fingerprint为输入建立分类模型。阻滞剂和非阻滞剂中的10%分别被拿出来作为外部测试集,剩下的90%作为训练集进行十重交互检验并建立模型。其中基于MACCS Fingerprint的模型最好,用它预测测试集,其平均的整体预测正确率为90%,马修斯相关系数（MCC）为0.766。此外,本论文还使用了y-扰乱的方法以检验模型的稳定性,我们对得到的最优模型做y-扰乱,证明我们所建立的模型是有效的。

论文目录

• 学位论文数据集
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 hERG钾离子通道及其预测研究概述
• 1.1 化学信息学
• 1.2 定量构效关系
• 1.2.1 定量构效关系的概念
• 1.2.2 定量构效关系研究的发展
• 1.3 hERG钾离子通道阻滞剂与非阻滞剂预测研究概述
• 1.3.1 hERG概述
• 1.3.2 hERG钾离子通道毒性研究方法
• 1.4 前人研究成果
• 1.5 hERG预测研究
• 1.5.1 研究目的及意义
• 1.5.2 研究内容
• 1.5.3 实验步骤
• 第二章 hERG钾离子通道阻滞剂与非阻滞剂数据库的建立
• 2.1 前言
• 2.2 实验材料
• 2.2.1 使用软件
• 2.2.2 校对数据库
• 2.3 实验方法
• 2.4 本章小结
• 第三章 hERG钾离子通道阻滞剂分类模型的建立
• 3.1 前言
• 3.2 以pubchem数据库为测试集的hERG钾离子通道阻滞剂分类模型的建立
• 3.2.1 实验材料
• 3.2.1.1 数据库
• 3.2.1.2 所用软件
• 3.2.2 实验方法
• 3.2.2.1 描述符介绍
• 3.2.2.2 描述符的计算
• 3.2.2.3 描述符的筛选
• 3.2.2.4 模型的建立
• 3.2.3 实验结果及讨论
• 3.2.3.1 预测模型及预测结果
• 3.2.3.2 结果讨论
• 3.3 以固定比例随机区分训练集和测试集的hERG钾离子通道阻滞剂分类模型的建立
• 3.3.1 实验材料
• 3.3.1.1 数据库
• 3.3.1.2 所用软件
• 3.3.2 实验方法
• 3.3.3 实验结果与讨论
• 3.3.3.1 预测模型及预测结果
• 3.3.3.2 描述符分析
• 第四章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 作者简介
• 导师简介