抗血小板凝聚药普拉格雷的合成工艺研究

论文摘要

近年来,心血管疾病发病率呈上升趋势,已严重危害人类健康,是当前导致残疾和死亡的首要因素,而血小板抑制剂可有效改善和预防心血管疾病,因此血小板抑制剂的研究已成为心血管疾病治疗的热点。新一代血小板P2Y12受体阻断剂普拉格雷,与目前畅销的噻氯匹啶、氯吡格雷相比,能更快速、更有效地抑制血小板聚集,它是一种前体药物,是噻氯匹啶、氯吡格雷的类似物,在体内经过代谢后形成活性分子,与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板凝聚的活性。本文综述了血小板抑制剂的开发历程,以及抗血小板凝聚药普拉格雷的合成工艺研究,同时对该药的临床应用前景进行了展望。4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐经过氨基保护,氧化以及脱氨基保护基,得到2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐,以邻氟溴苄与环丙基氰为原料,经格氏反应得环丙基-2-氟苄基酮,用NBS溴化得α-环丙羰基-2-氟苄溴,在碱存在的条件下与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代,再经乙酰化反应得到抗血小板凝聚药普拉格雷,总收率约21.8%。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 综述
• 1.1 心血管疾病的介绍
• 1.1.1 心血管疾病的种类、症状、病因及预防措施
• 1.1.2 心血管疾病的治疗方法
• 1.2 血栓性疾病及抗血栓药物
• 1.2.1 血栓性疾病的相关概念
• 1.2.2 抗血栓药物
• 1.3 抗血小板凝聚药的分类及研究进展
• 1.3.1 抗血小板药物的分类
• 1.3.2 抗血小板药物研究进展
• 1.4 研究背景与内容及普拉格雷简介
• 第二章 普拉格雷合成路线的选择
• 2.1 文献报道的合成方法
• 2.2 本文采用的合成路线
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验药品与仪器
• 3.2 环丙基-2-氟苄基酮（8）的合成
• 3.3 α-环丙羰基-2-氟苄溴（9）的合成
• 3.4 5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（3）的合成
• 3.5 2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（4）的合成
• 3.6 2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（5）的合成
• 3.7 2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（6）的合成
• 3.8 5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-2-甲氧基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（10）的合成
• 3.9 5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（11） 的合成
• 3.10 2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（即普拉格雷）的合成
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 环丙基-2-氟苄基酮（8）的制备
• 4.1.1 起始温度对反应引发的影响
• 4.1.2 溶剂的选择对反应的影响
• 4.1.3 溶剂的用量对反应引发的影响
• 4.1.4 镁状态的选择及其对反应的影响
• 4.1.5 格式试剂与环丙基腈的配料比对产率的影响
• 4.1.6 反应时间对产率的影响
• 4.1.7 小结
• 4.2 α-环丙羰基-2-氟苄溴（9）的制备
• 4.2.1 催化剂的用量对产品收率的影响
• 4.2.2 催化剂加入方式对产品收率的影响
• 4.2.3 反应温度对产品收率的影响
• 4.2.4 小结
• 4.3 5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（3）的制备
• 4.3.1 反应温度对产品收率的影响
• 4.3.2 反应时间对产品收率的影响
• 4.3.3 溶剂种类对产品收率的影响
• 4.3.4 催化剂的加入对产品收率的影响
• 4.3.5 小结
• 4.4 2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（4）的制备
• 4.4.1 滴加双氧水时的温度对产率的影响
• 4.4.2 反应温度对产率的影响
• 4.4.3 pH 值的调节对产率的影响
• 4.4.4 小结
• 4.5 2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（5）的制备
• 4.5.1 溶剂的选择对产率的影响
• 4.5.2 催化剂对产率的影响
• 4.5.3 醇钠对产率的影响
• 4.5.4 小结
• 4.6 2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（6）的制备
• 4.6.1 反应温度对产品收率的影响
• 4.6.2 反应溶剂对产品收率的影响
• 4.6.3 有机碱的选择对产品收率的影响
• 4.6.4 小结
• 4.7 5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-2-甲氧基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（10）的制备
• 4.7.1 反应温度对产品收率的影响
• 4.7.2 反应时间对产品收率的影响
• 4.7.3 溶剂种类对产品收率的影响
• 4.7.4 催化剂的加入对产品收率的影响
• 4.7.5 小结
• 4.8 5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（11）的制备
• 4.8.1 盐酸的浓度对产率的影响
• 4.8.2 反应温度对产率的影响
• 4.8.3 反应时间对产率的影响
• 4.8.4 小结
• 4.9 2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（即普拉格雷）的制备
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢
• 附录