羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学研究

论文摘要

羟甲香豆素（hymecromone）,化学名为7-羟基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮,被广泛应用于工业、农业、医药等领域。在医药领域,羟甲香豆素主要作为利胆药用于治疗胆囊炎、胆石症、胆道感染等。本实验室从菊科蒿属植物猪毛蒿（Artemisia scoparia Walds et kit）中提取得到具有高效杀螨活性的单体,结构鉴定为羟甲香豆素。羟甲香豆素属脂水难溶性化合物,国外对羟甲香豆素在人和大鼠体内的药代动力学研究均使用其钠盐,本试验首先进行羟甲香豆素钠盐的制备,建立家兔血浆内羟甲香豆素含量的反相高效液相测定法,进而研究羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学规律。结果如下:1.羟甲香豆素钠盐的制备:以10 mmol羟甲香豆素与9.5 mmol氢氧化钠为原料,92%的丙酮水溶液进行重结晶得到淡黄色针状晶体,产率75%。采用TLC,UV,IR,1H NMR,13C NMR和MS进行结构表征,确定所得化合物为羟甲香豆素钠盐;建立测定样品中羟甲香豆素钠盐含量的紫外分光光度法,标准曲线方程为y=0.0869x-0.3011（n=7）,R2=0.9976,在530μg/mL浓度范围内,线性关系良好。制备的样品中羟甲香豆素钠盐含量为98%。2.家兔血浆中羟甲香豆素含量测定的RP-HPLC方法的建立:采用C18柱（4.6×150mm, 5μm）,甲醇-水（55:45）为流动相,7-羟基香豆素为内标,乙腈沉淀蛋白,检测波长324 nm,柱温30℃,测定家兔血浆中的羟甲香豆素。在此色谱条件下,羟甲香豆素浓度在2032000 ng/mL范围内与峰面积比呈良好的线性关系,标准曲线方程为y=0.0005x-0.0036（n=10）,R2=0.9998。日内和日间精密度（n=5）RSD<4%,平均回收率为100.02%,萃取回收率为95.78%。该法灵敏、简便、准确、快捷,特异性强,适用于羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学研究。3.羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学研究:应用RP-HPLC方法研究静脉注射和经皮给药后,羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学过程。结果表明,羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学符合二室模型。静脉注射后,平均药动学方程为:C=14997.19e-3.957t+ 161.72e-0.05t;药时曲线下面积（AUC）=3967.28±1554.60 ng/mL·h;分布半衰期(T1/2α)=0.18±0.04 h;消除半衰期(T1/2β)=15.99±5.25 h;表观分布容积（Vd）=5.19±2.10 L/（h·kg）。经皮给药后,平均药动学方程为C=210.13e-0.31+108.02e-0.0032t-318.15e-4.06t;AUC= 9295.16±3411.64 ng/mL·h;吸收半衰期（T1/2kα）=0.18±0.05 h;T1/2α=2.27±0.24 h; T1/2β=54.92±14.93 h;峰浓度(Cmax)=318.15±4367 ng/mL; Vd=493.21±65.29 L/（h·kg）; CL=2030.62±691.41 ng/（kg·h）。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 文献综述
• 第一章 香豆素类化合物的研究进展
• 1.1 香豆素类化合物的结构与分类
• 1.2 香豆素类化合物的理化性质
• 1.3 香豆素类化合物的作用及应用
• 第二章 羟甲香豆素研究进展
• 2.1 羟甲香豆素的理化性质
• 2.2 羟甲香豆素的作用及应用
• 2.2.1 利胆作用
• 2.2.2 抗菌与杀虫作用
• 2.2.3 抗肿瘤作用
• 2.2.4 荧光特性及应用
• 2.2.5 抗凝血与解痉作用
• 第三章 体内药物分析方法研究进展
• 3.1 药代动力学研究的意义
• 3.2 药代动力学检测方法
• 3.3 羟甲香豆素的药代动力学研究
• 3.4 羟甲香豆素检测方法的研究
• 试验研究
• 第四章 羟甲香豆素钠盐的制备
• 4.1 材料与方法
• 4.1.1 材料
• 4.1.2 方法
• 4.2 结果
• 4.2.1 重结晶溶剂的筛选结果
• 4.2.2 纯化精制结果
• 4.2.3 羟甲香豆素钠盐物理性质的研究
• 4.2.4 羟甲香豆素钠盐的结构表征结果
• 4.3 讨论
• 4.4 小结
• 第五章 血浆中羟甲香豆素RP-HPLC 测定方法的建立
• 5.1 材料与方法
• 5.1.1 材料
• 5.1.2 方法
• 5.2 结果
• 5.2.1 羟甲香豆素测定方法的建立
• 5.2.2 分析方法的验证
• 5.3 讨论
• 5.4 小结
• 第六章 羟甲香豆素在家兔体内的药代动力学研究
• 6.1 材料与方法
• 6.1.1 仪器与试剂
• 6.1.2 方法
• 6.2 结果
• 6.2.1 静脉注射结果
• 6.2.2 皮肤给药结果
• 6.3 讨论
• 6.4 小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 作者简介