GastroPlusTM软件在药物模型构建、人体血浆清除率预测和临床试验处方设计中的应用

论文摘要

在新药研发早期,有报告指出不良的药动学特征大概会导致40%的化合物在临床一期即宣告失败。而对于一个新药的开发来说,从研发阶段开始到最后上市,需要约8亿美金,耗时15年。因此,在化合物进入临床阶段之前,如何通过动物试验数据和模拟工具预测药物在人体内的药动学行为并进行合理评价就显得尤为重要。目前,多个商业软件可以实现化合物药动学参数模拟的功能,包括Simulation Plus公司的Gastro PlusTM,Sim CYP公司的Sim CYP,Bayer Technology Service公司的PKSIM等等。阿斯利康、诺华、辉瑞、葛兰素史克等多家世界Top 20的制药公司已经使用这些计算机模拟工具合理设计实验方案、缩短研发时间和节省研发成本等,从而达到辅助新药开发的目的。本文以甲苯磺丁脲、奥美拉唑和盐酸地尔硫卓为模型药物,系统研究了如何应用Gastro PlusTM软件建立药物的大鼠和人体模型以及如何通过模型寻找影响模型预测结果的因素。另外,还总结了Gastro PlusTM在人体血浆清除率预测方面的应用,并将其与其他方法进行了比较。考察了给药剂量剂型和食物对药物的药动学模拟结果的影响。通过研究,我们发现,在Gastro PlusTM软件建立药物模型的过程中,动物模型的准确性与否对外推的人体模型的可靠程度有着显著的影响;人体内血浆清除率的准确与否对药物的人体模型的准确与否来说至关重要。对于在生理环境下容易降解的药物来说,需要考虑其在不同生理介质中的降解程度,即建立.cdd file并加载进软件中才能得到较好的模拟和预测结果。另外,对人体临床试验给药剂量剂型的预测来说,只有建立的人体药物模型具有一定的可靠性,其预测的结果才值得信赖。而参数敏感性分析有助于寻找出对机体药动学行为产生影响的因素。在人体内血浆清除率的预测方面,22个模型化合物中,不管是大鼠还是人,通过肝微粒体和肝细胞预测的体内清除率都要低于真实的人体血浆清除率。同时,通过该方法预测的人体血浆清除率的准确性要低于同方法预测的大鼠体内血浆清除率。使用放大系数的方法预测人体血浆清除率更接近于真实的试验值。在新药研发早期,并不能获得人体临床试验的数据,因此,动物模型的建立和验证对人体模型的可靠性就有着举足轻重的影响。多物种模型相互验证对于人体模型的可靠性的提高是很有意义的,由于时间和数据来源的关系,本文只选择了大鼠模型,并未对多物种的动物模型进行验证。这也是本文可以加以完善的地方。总的来说,本文所做的工作为该软件的在新药研发的应用提供了一定的参考。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 研究背景
• 1.1 计算机模拟药动学的研究进展
• 1.1.1 药动学性质（ADME）预测的研究进展
• 1.1.2 计算机模拟药动学软件的开发进展
• TM简介'>1.1.3 GastroPlus^TM简介
• 1.2 药动学参数模拟在药物研发领域的应用
• 1.3 课题的提出和研究思路
• 第二章 实验部分
• 2.1 目标化合物的选择
• 2.2 仪器和试剂
• 2.2.1 试剂
• 2.2.2 仪器
• 2.3 化合物溶解度的测定
• 2.3.1 甲苯磺丁脲溶解度的测定
• 2.3.1.1 甲苯磺丁脲标准曲线的绘制
• 2.3.1.2 甲苯磺丁脲在双重蒸馏水中溶解度的测定
• 2.3.1.3 甲苯磺丁脲在不同pH值的Britton Robinson Buffer中溶解度的测定
• 2.3.1.4 甲苯磺丁脲在生理介质中溶解度的测定
• 2.3.2 奥美拉唑溶解度的测定
• 2.3.2.1 奥美拉唑标准曲线的绘制
• 2.3.2.2 奥美拉唑在在双重蒸馏水中溶解度的测定
• 2.3.2.3 奥美拉唑在不同pH值的Britton Robinson Buffer中溶解度的测定
• 2.3.2.4 奥美拉唑生理介质中溶解度的测定
• 2.3.3 盐酸地尔硫卓溶解度的测定
• 2.3.3.1 盐酸地尔硫卓标准曲线的绘制
• 2.3.3.2 盐酸地尔硫卓在不同pH值的Britton Robinson Buffer中溶解度的测定
• 2.4 化合物渗透性系数的测定
• 2.5 大鼠药动学数据
• 2.5.1 甲苯磺丁脲
• 2.5.1.1 静脉给药
• 2.5.1.2 口服灌胃给药
• 2.5.2 奥美拉唑
• 2.5.2.1 静脉给药
• 2.5.2.2 口服灌胃给药
• 2.5.3 盐酸地尔硫卓
• 2.5.3.1 静脉给药
• 2.5.3.2 口服灌胃给药
• 2.6 人体药动学数据
• 2.6.1 甲苯磺丁脲
• 2.6.1.1 静脉给药
• 2.6.1.2 口服给药
• 2.6.2 奥美拉唑
• 2.6.2.1 静脉给药
• 2.6.2.2 口服给药
• 2.6.3 盐酸地尔硫卓
• 2.6.3.1 静脉给药
• 2.6.3.2 口服给药
• TM模型的建立'>第三章 GastroPlus^TM模型的建立
• TM模型建立的原理'>3.1 GastroPlus^TM模型建立的原理
• TM模块构建'>3.1.1 GastroPlus^TM模块构建
• 3.1.1.1 生理模型模块
• 3.1.1.2 基于生理学的药动学模块
• 3.1.1.3 ADMET predictor模块
• TM的基本理论'>3.1.2 GastroPlus^TM的基本理论
• 3.1.2.1 CAT模型
• 3.1.2.2 高级房室吸收转运（ACAT）模型
• 3.1.2.3 药动学（PK）模型
• 3.1.2.4 PBPK模型
• TM软件进行药动学参数预测的策略'>3.2 使用GastroPlus^TM软件进行药动学参数预测的策略
• 3.3 甲苯磺丁脲
• 3.3.1 大鼠静脉给药
• 3.3.2 大鼠口服灌胃给药
• 3.3.3 人体静脉给药
• 3.3.4 人体口服给药
• 3.3.5 讨论
• 3.4 奥美拉唑
• 3.4.1 大鼠静脉给药
• 3.4.2 大鼠口服灌胃给药
• 3.4.3 人体静脉给药
• 3.4.4 人体口服给药
• 3.4.5 讨论
• 3.5 盐酸地尔硫卓
• 3.5.1 大鼠静脉给药
• 3.5.2 大鼠口服灌胃给药
• 3.5.3 人体静脉给药
• 3.5.4 人体口服给药
• 3.5.5 讨论
• 第四章 人体血浆清除率的预测
• 4.1 常用的药物人体血浆清除率的预测方法
• 4.1.1 通过人的体外试验数据预测药物在人体内的血浆清除率
• 4.1.2 通过放大系数的方法预测药物在人体的血浆清除率
• 4.2 大鼠血浆清除率的预测
• 4.3 利用PBPK模型预测人体血浆清除率
• 4.4 使用放大系数的方法预测人体血浆清除率
• 4.5 讨论
• 第五章 人体临床试验给药剂量和剂型的选择
• 5.1 甲苯磺丁脲
• 5.1.1 食物对甲苯磺丁脲人体药动学行为的影响
• 5.1.2 剂量和剂型对甲苯磺丁脲人体药动学行为的影响
• 5.2 奥美拉唑
• 5.2.1 食物对奥美拉唑人体药动学行为的影响
• 5.2.2 剂量和剂型对奥美拉唑人体药动学行为的影响
• 5.3 讨论
• 第六章 处方因素对人体药动学行为的影响
• 6.1 甲苯磺丁脲
• 6.2 奥美拉唑
• 6.3 盐酸地尔硫卓
• 6.4 讨论
• 第七章 总结和展望
• 7.1 工作总结
• 7.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士期间发表的论文