论文摘要
泮托拉唑钠具有一个苯并咪唑和吡啶环组成的核心,在pH值极低的壁细胞小管中转化为噬硫的环化次磺酰胺,后者与其表面H+/K+-ATP酶第5、第6节段的半胱氨酸作用,形成酶的抑制性复合物,而使之失活,泮托拉唑钠可抑制94%的H+/K+-ATP酶活性。泮托拉唑钠继1994年由德国百克顿（BykGulden）公司研制开发并在南非上市后,至今已在二十多个国家获准使用,我国1998年仿制成功,原料药片剂批准上市。泮托拉唑钠的生产技术在经历了近二十年的发展后也已达到一定的水平,各企业都掌握了自已趋于成熟的合成路线。本文在查阅相关文献的基础上,进行大量实验条件摸索,最终确定以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶为原料合成泮托拉唑钠的合成路线。该路线起始原料和反应试剂易得、反应步骤简短、合成工艺经济环保,总收率达46.1%,适于工业化生产。所得的所有物质结构经1HNMR,IR和MS验证正确。在缩合反应过程中,通过底物、缚酸剂和溶剂加入顺序的调整,增加底物之间缩合,提高反应收率,收率由60%上升至85%。在氧化反应过程中,通过降低氧化剂的比例、控制反应体系温度等方式,使得氧化生产后一次结晶的产品中的杂质含量控制在0.6%以下。并且在泮托拉唑粗品的基础上,通过选择合适的溶剂,增加一次粗品精制,将产品的杂质含量控制到0.2%以下,远远低于国家药典标准。改进后的泮托拉唑钠合成工艺收率较高,产品杂质很低,且操作简单,适合于工业化生产。
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致谢摘要ABSTRACT第1章 文献综述1.1 前言1.1.1 H+/K+-ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂）1.1.1.1 消化性溃疡的治疗+/K+-ATP酶抑制剂'>1.1.1.2 PPI---H+/K+-ATP酶抑制剂1.1.2 泮托拉唑钠1.1.2.1 泮托拉唑钠作用机理1.1.2.2 药效学1.1.2.3 泮托拉唑钠的不良反应1.2 泮托拉唑钠的合成路线综述1.2.1 概述1.2.2 合成路线1.2.2.1 以2-甲基-3-甲氧基吡啶酮为原料合成泮托拉唑钠1.2.2.2 以2-溴-3,4-二甲氧基吡啶为原料合成泮托拉唑钠1.2.2.3 以1-羟基-3-甲氧基丙酮为原料合成泮托拉唑钠1.2.2.4 以2-甲基-3-甲氧基-氯吡啶 N-氧化物为原料合成泮托拉唑钠1.3 本研究的目的和内容1.3.1 本研究的目的1.3.2 本研究的主要内容第2章 5-二氟甲氧基-2-{[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫}-1H-苯并咪唑的合成2.1 引言2.2 实验试剂及仪器2.2.1 实验试剂2.2.2 实验设备及分析仪器2.2.3 主要分析方法2.3 反应方程式2.4 实验操作2.5 产品分析2.6 反应影响因素的考察2.6.1 温度对反应收率的影响2.6.2 缚酸剂的选择对反应情况和反应收率的影响2.6.3 缚酸剂加入顺序对反应收率的影响2.6.4 两底物投料比对反应收率的影响2.6.5 重结晶溶剂对反应产物纯度的影响2.7 本章小结第3章 5-二氟甲氧基-2-[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑的合成3.1 引言3.2 实验试剂及仪器3.2.1 实验试剂3.2.2 实验设备及分析仪器3.2.3 主要分析方法3.3 反应方程式3.4 实验操作3.5 产品分析3.6 反应影响因素的考察3.6.1 温度对反应收率的影响3.6.2 氧化剂的选择与加入方式对反应情况和反应收率的影响3.6.3 底物与氧化剂投料比对有关物质含量和收率的影响3.6.4 结晶溶剂的选择和反应液浓缩程度对反应的影响3.6.5 重结晶溶剂对有关物质含量和反应收率的影响3.6.6 重结晶后产物的洗涤对反应的影响3.6.7 中和淬灭反应时使用的碱性化合物对反应收率的影响3.6.8 粗品干燥对重结晶后有关物质含量的影响3.7 泮托拉唑的杂质研究3.7.1 杂质生成机理3.7.2 杂质制备3.7.3 杂质分析3.8 本章小结第4章 泮托拉唑钠的合成4.1 引言4.2 实验试剂及仪器4.2.1 实验试剂4.2.2 实验设备及分析仪器4.2.3 主要分析方法4.3 反应方程式4.4 实验操作4.5 产品分析4.6 反应影响因素的考察4.6.1 温度对反应收率的影响4.6.2 时间对反应收率的影响4.6.3 氢氧化钠投料方法对反应收率的影响4.6.4 重结晶溶剂量对收率的影响4.6.5 重结晶方法对反应的影响4.6.6 重结晶活性炭对反应的影响4.7 本章小结第5章 结果与展望5.1 结论与创新5.2 不足与展望参考文献附录作者简介
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