4-1BB/4-1BBL双向信号在免疫调节中的作用及其分子机制

论文摘要

1970年Bretscher和Cohn首先提出了“T细胞激活双信号学说”，即T细胞的活化需要抗原复合物提供的第一信号（TCR信号）和共刺激分子提供的第二信号（共刺激信号）。普遍的观点认为共刺激分子的配体和受体结合后，由受体传递共刺激信号（正向信号）。然而，新近的研究发现共刺激分子不仅可以通过受体传递“正向信号”，而且同时可以通过其配体传递“逆向信号”。越来越多的研究证实，受体与配体之间信息流的双向传递是普遍现象，共刺激分子4-1BB／4-1BBL、OX40／OX40L、CD27／CD27L、CD40／CD40L、CD95／CD95L、CD30／CD30L等均被证实可传递双向信号。由此，共刺激分子受体与配体之间的界限变得模糊，同时也意味着共刺激分子介导的免疫过程比我们了解的更为复杂。 人4-1BB／4-1BBL为TNFR（TNF受体）／TNF超家族成员。4-1BB分子是分子量为30kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白。4-1BB分子主要表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞等。在存在TCR信号的条件下，4-1BB共刺激信号可协同CD28的共刺激信号，维持T细胞的活化状态，抑制活化有道的凋亡（AICD）的发生。CD28共刺激信号主要在T细胞活化的前期起作用，促进T细胞的增殖并维持其短期的存活，而4-1BB共刺激信号主要在T细胞活化的后期起作用。4-1BBL（CDl37L）是Ⅱ型跨膜糖蛋白分子，属TNF超家族成员，表达于各种活化的抗原提呈细胞（APC）表面，如IFN-γ活化的巨噬细胞、CD40配体活化的B细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）、T细胞等。新近的研究表明，细胞膜表面的4-1BBL分子是可以传递逆向信号的功能性分子。例如，通过膜4-1BBL传递的逆向信号可以抑制活化T细胞增殖并诱导其调亡。4-1BBL逆向信号还能诱导单核细胞活化，促进其IL-6、IL-8和TNF-α的分泌，延长其生存等。4-1BBL传递的逆向信号还能刺激CD34+造血干细胞来源的DC成熟等。因此，4-1BBL／4-1BB介导双向信号在T淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞（DC）

论文目录

• 1.缩略词表
• 2.研究背景
• 3.第—部分 人4-1BBL基因的克隆、转基因细胞的构建及其单克隆抗体的研制
• 4.第二部分 4-1BB／4-1BBL双向信号对人外周血T细胞活化的调节作用
• 5.第三部分 4-1BBL逆向信号对单核细胞的体外促增殖效应和对Mo-DC的体外诱导及机制
• 6.小结和展望
• 7.发表和待发表的文章
• 8.基金项目
• 9.附录
• 10.致谢
• 中文详细摘要