论文摘要
20世纪50年代初,Miller成功模拟了原始地球环境下氨基酸的产生,从而揭开了现代生命起源研究的新篇章。半个多世纪以来,科学家们在生命起源方面进行了大量研究,对氨基酸、密码子等的起源初步形成了统一的认识,但是对于原始蛋白酶的研究,进展却相对缓慢。这是由于研究原始蛋白酶的结构与功能是很困难的:一方面,没有原始蛋白的化石遗迹可供参考;另外一方面,蛋白质前生物合成需要很长的周期,很难在实验室进行模拟。近几年来,基因组学、结构基因组学等各种“组学(-omics)”的快速发展为蛋白质结构进化历史提供了新的研究途径。这些新兴学科为我们提供了大量关于蛋白质结构与功能的信息,由此,我们可以初步推断原始蛋白酶的结构与功能特征。蛋白质的某些性质(或元素),包括折叠类型(fold)、酶的催化位点(CSA)、辅因子(cofactor)以及部分短肽片段等,在进化过程中是非常保守的。它们可以作为“分子化石(molecular fossils)”推测原始蛋白酶的结构与功能。对于原始蛋白酶的结构与功能特征我们很难用实验去证实,但是,我们用不同的方法、标准以及其他相关研究的实验数据,对其进行假设与验证却是可能的。本论文旨在通过生物信息学和化学信息学方法探究原始蛋白酶的结构、功能及化学基础。研究目的:分析原始蛋白酶的结构和功能,并对原始蛋白酶的化学基础进行初步研究。研究方法与步骤:首先,以酵母原始蛋白酶和manet原始蛋白酶为研究数据集,综合运用现有的生物信息数据库(如SGD、SCOP、PDB、BRENDA等)对原始蛋白酶的结构进行统计分析,发现了原始蛋白酶折叠方式(fold)在蛋白结构域空间(domain)和蛋白家族空间(family)的分布特征,以及大部分原始蛋白酶发挥功能时都需要辅因子的参与;接下来,对酵母蛋白酶结构的拓扑复杂性进行了计算,发现了在进化过程中,酵母蛋白酶结构的变化趋势;而后,主要以氧化还原酶为研究对象,探讨原始蛋白酶的功能,分析了辅因子的使用偏好并对这种偏好性进行解释;最后,将化学信息学方法运用到生物学领域,计算了参与原始蛋白酶反应小分子的分子描述符,从小分子的角度加深对原始蛋白酶的认识。研究结论:对原始蛋白酶结构的统计结果显示,原始蛋白酶偏好使用P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolases (c.37)、TIM beta/alpha-barrel (c.1)、NAD(P)-binding Rossmann-fold domains (c.2)等折叠类型;计算了处于不同进化阶段的酵母蛋白酶结构拓扑参数,结果显示,随着酵母的进化,蛋白酶的结构拓扑复杂性在增加;对原始氧化还原蛋白酶辅因子的使用偏好分析结果显示,原始蛋白酶在在发挥功能时偏好使用起源较早的氨基酸与有机辅因子结合;计算了参与原始蛋白酶反应的小分子的分子描述符,包括表征分子大小、组成成分和疏水性质等的定量指标,发现了这些分子描述符在化学空间的分布特点,为进一步研究提供了理论依据和基础。研究意义:本论文创新性地将生物信息学与化学信息学相结合,将小分子(如辅因子等)研究与原始蛋白酶研究相结合,对原始蛋白酶的结构和功能进行了研究,既拓宽了小分子的研究空间,又为生命起源研究提供了新的思路。
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