氯诺昔康水凝胶贴剂的研究

论文摘要

氯诺昔康（LNXC）是一种新型的非甾体抗炎镇痛药,与其它昔康类药物不同,它经口服或静脉给药吸收迅速,血浆生物半衰期较短,多次给药没有蓄积性,能够最大限度地降低人体的不良反应,在各类患者中耐受性良好,长期服用安全性极佳。LNXC目前上市的剂型只有注射剂和片剂。与大多数的非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,它的应用受到与之相关的副作用,特别是胃肠道副作用高发生率的限制。本研究结合LNXC的理化性质和药理学特征,以及经皮给药制剂的特点,研制出LNXC水凝胶贴剂,以期达到减少给药次数、减小毒副反应,方便用药,提高患者使用的顺应性的目的,为LNXC探求一种更好的缓释给药剂型。本文所设计的LNXC水凝胶贴剂属于边缘粘贴型经皮给药制剂。它结合水溶性基质载药量大、生物相容性好、易使皮肤角质层软化、透气性好的优点和丙烯酸压敏胶的性质稳定、粘性高、对皮肤无刺激等特点,可以使贴剂长时间应用于皮肤,控制药物接近恒速释放,充分发挥药物的治疗作用。本研究采用正交设计进行处方筛选,优化制备工艺,据此制备LNXC水凝胶贴剂,最后进行体内外评价。整个研究内容主要分为五个方面:1)经皮给药制剂处方前研究;2)促渗剂的筛选;3)处方筛选和工艺优化;4)贴剂的质量评价控制;5)药动学研究。第一部分LNXC水凝胶贴剂处方前研究药物的经皮渗透性能主要受皮肤生理、药物理化性质和给药系统三方面的影响,通过文献调研和实验测定,LNXC的分子量、分子结构、油水分配系数和解离度等理化性质,以及给药剂量和半衰期等都适合制成经皮给药制剂。但是LNXC极微溶于水,将其制成透皮贴剂必须增加它的溶解度。因此,本研究采用紫外分光光度法考察了LNXC在不同溶剂、不同pH值溶液中以及各种溶媒中的溶解度,根据实验结果筛选出最佳的溶解溶剂,并选择pH8的磷酸盐缓冲液作为体外透皮实验的接收介质。第二部分渗透促进剂对LNXC经皮渗透性的影响较高的透皮速率是维持药物全身或局部有效浓度的前提。应用经皮促渗剂是目前最常用的促渗方法。本文采用改良的Franz扩散池,以pH8.0的磷酸缓冲液为接收介质,研究了常用溶媒及渗透促进剂对LNXC经离体鼠皮渗透性能的影响,并着重考察多元促渗剂的联合效果。结果发现,油溶性促渗剂促渗效果要优于水溶性促渗剂。以丙二醇为溶媒时,各种油溶性促渗剂的促进作用由大到小的顺序依次为: 5%氮酮>3%氮酮>3%十二醇>5%十二醇>5%油酸>5%IPM>5%薄荷醇>3%薄荷醇。促渗剂的联用结果显示:十二醇与薄荷醇合用对LNXC透皮促进作用比单用薄荷醇大3.65倍（ P <0.01） ,比单用十二醇有所降低,但不显著（ P > 0.05）;油酸、十二醇、薄荷醇这三者与氮酮的混合使用比它们单独使用的促渗作用有所提高（ P <0.05）,但比单用氮酮反而有所下降。由此结果可见,复合促渗剂对LNXC的作用并非最佳。最后优选以丙二醇为溶媒,15%氮酮作为LNXC的促渗剂组合。LNXC经不同种属动物皮肤之间的透皮转运性能比较结果显示:在相同组成的促渗剂作用下,LNXC经小鼠皮肤的渗透性比大鼠的要大一些,但不同促渗剂的透皮性能规律表现一致。这也证明了促渗剂筛选结果的可靠。第三部分LNXC水凝胶贴剂处方筛选与工艺研究本章研究的主要内容包括两个方面:1)对粘贴层进行处方筛选,确定粘性最佳的处方及制备工艺;以Eudragit EPO为压敏胶基质,柠檬酸三乙酯为增塑剂,琥珀酸为交联剂,以有机溶媒挥发法制备胶粘层。以初粘性、持粘性等性能作为指标,采用正交试验设计方法对处方进行优化。2)对含药骨架层的处方进行细致优化,单因素考察发现了对影响药物体外透皮性能影响最大的三个因素分别为主药、促渗剂和凝胶基质,再通过正交实验筛选最优处方。最终设计出优化的LNXC经皮给药贴剂处方及制备工艺。第四部分LNXC水凝胶贴剂的体外质量评价本研究建立了测定LNXC贴剂的高效液相色谱分析方法,该法精密度好、准确度高,重现性好,符合药物制剂分析要求。对贴剂进行体外质量评价,结果本文所制备的LNXC水凝胶贴剂含量稳定,粘性合适,体外渗透性良好（48小时累积渗透量可高达64.67%）,体外释放度高（2h可达80%左右）。家兔皮肤刺激性实验显示该贴剂无刺激。第五部分LNXC水凝胶贴剂的药动学研究在体外研究的基础上,本章对LNXC水凝胶贴剂在大鼠体内药物动力学进行研究。首先建立了LC/MS/MS体内药物分析方法,经方法学考察,本法专属性强、灵敏度高、线性范围宽、精密度好,提取回收率及血浆稳定性均符合生物样品分析的要求。以口服灌胃组为对照,采用非隔室模型计算药物动力学参数,并研究了LNXC水凝胶贴剂在大鼠体内的生物利用度。结果表明,大鼠单次口服LNXC后的体内药代动力学过程符合一级吸收单室模型,药物在大鼠体内的吸收和转化均较快,给药后2h达到峰浓度4771.67±604.76ng.mL-1,AUC0-t为76013.817±2085.28ng·h·mL-1。而贴剂缓释特征明显,与口服给药相比,MRT显著延长,Cmax有所降低,低、中、高三个给药剂量组的AUC0-∞分别为31828.33±15717.45、65814.17±56814.37、85439.95±24232.64ng·h·mL-1;三个剂量组Cmax分527.33±309.36ng·mL-1、1081.17±564.72ng·mL-1和1863.47±304.53ng mL-1,不同剂量组的AUC和Cmax分与给药剂量均呈良好的线性关系。相对生物利用度约为49.05±6.9%。体内外相关性初步分析结果显示:二者相关性良好,体外透皮实验模型选择较为恰当。本文通过系统的处方筛选和工艺优化,成功研制了LNXC水凝胶贴剂。采用溶剂分散法解决了由于药物溶解度小造成的载药量低的问题;优化出适宜工业化生产的处方工艺;建立了能够准确可靠的分析方法。本研究所制备的贴剂体外性质稳定,渗透性能良好;体内药物动力学研究结果表明其吸收较快,驻留时间长,释药速率平稳,具有显著的缓释效果。LNXC水凝胶透皮贴剂的研制国内外未见报道,已申请中国发明专利,专利申请号:CN201010204964.X。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 氯诺昔康水凝胶贴剂处方前研究
• 一、实验材料
• 1. 实验仪器
• 2. 药品与试剂
• 二、实验方法与结果
• 1. 紫外检测分析方法的建立
• 2. L NXC 溶解度的测定
• 3. L NXC 油水分配系数的测定
• 4. L NXC 给药剂量与药动学参数
• 5. L NXC 理化参数及药理学性质
• 三、讨论
• 四、小结
• 第二章 渗透促进剂对氯诺昔康经皮渗透性的影响
• 一、实验材料
• 1. 实验仪器
• 2. 药品与试剂
• 3. 实验动物
• 二、实验方法
• 1. 离体鼠皮的制备
• 2. 常用溶媒、促渗剂的筛选
• 3. 检测方法及考察指标
• 4. 数据处理
• 5. 体外透皮扩散实验
• 三、结果及讨论
• 1. 六种溶媒的促渗作用
• 2. 水溶性促渗剂的促渗作用
• 3. 油溶性促渗剂的促渗作用
• 4. 复合促渗剂的促渗作用
• 5. 不同渗透促进剂对LNXC 经皮渗透促进作用汇总
• 6. LNXC 经不同种属动物皮肤之间的透皮转运性能比较
• 四、讨论
• 五、小结
• 第三章 氯诺昔康水凝胶贴剂的处方研究及工艺优化
• 一、实验材料
• 1. 实验仪器
• 2. 药品与试剂
• 3. 实验动物
• 二、实验方法与结果
• 1. LNXC 透皮给药贴剂的设计模型
• 2. 胶粘层的处方优化
• 3. 含药骨架层的处方筛选
• 三、讨论
• 四、小结
• 第四章 氯诺昔康水凝胶贴剂的体外质量评价
• 一、实验材料
• 1. 实验仪器
• 2. 药品与试剂
• 3. 实验动物
• 二、方法与结果
• 1. 贴剂含量测定
• 2. 贴剂体外释放度考察
• 3. LNXC 贴剂的体外透皮特性
• 4. 粘性试验
• 5. 皮肤刺激性试验
• 6. 初步稳定性研究
• 三、讨论
• 四、小结
• 第五章 氯诺昔康水凝胶贴剂药物动力学研究
• 一、实验材料
• 1. 实验仪器
• 2. 药品与试剂
• 3. 实验动物
• 二、实验方法与结果
• 1. 方法学建立
• 2. 试验设计和样品采集
• 3. 实验结果
• 三、讨论
• 四、小结
• 全文结论
• 参考文献
• 个人简历
• 致谢
• 在学期间发表论文