凋亡通路及药物代谢酶基因多态与吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者疗效及生存的相关研究

论文摘要

第一部分:FAS、FASL和CASP8基因多态与接受吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者疗效及生存的相关研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）是局部晚期和转移性非小细胞肺癌患者的重要治疗药物。目前已经发现了一些可预测EGFR TKI疗效的临床病理或生物学指标,如病理类型、性别、吸烟状况、EGFR突变、EGFR基因扩增等,但是这些指标均有一定的局限性。本研究的目的是明确凋亡通路相关基因多态与吉非替尼治疗敏感性及患者生存之间的关系。共入组88例接受吉非替尼单药治疗的ⅢA-Ⅳ期非小细胞肺癌患者,分析临床病理特征以及FAS-1377G/A、FAS-670 A/G、FASL-844T/C、CASP8-652 6N ins/del基因多态与吉非替尼治疗的临床获益率及患者生存的相关性。结果显示腺癌患者临床获益率及总生存期显著优于非腺癌患者（P=0.009和P=0.048）;既往治疗的无进展生存期与吉非替尼治疗的临床获益率和无进展生存期显著相关（P=0.003和P=0.001）。本研究首次发现携带FAS-1377 AA基因型的患者接受吉非替尼治疗的临床获益率显著低于携带GG基因型的患者（P=0.008,OR:0.15,95%CI:0.036-0.602）。携带FAS-670 AG+AA基因型的患者总生存期显著优于携带GG基因型的患者（P=0.007）。CASP8-652 6N ins/del基因多态与吉非替尼治疗的无进展生存期相关,携带del遗传变异的患者吉非替尼治疗的无进展生存期显著短于携带ins/ins基因型的患者（P=0.039）。FASL-844T/C基因多态与吉非替尼治疗的临床获益率、无进展生存期及总生存期均无关。多因素预后分析显示病理类型（P=0.020,RR:2.466,95%CI:1.150-5.288）、FAS-670基因多态（P=0.036,RR:0.503,95%CI:0.264-0.955）是独立的预后因素。可见,促进肿瘤细胞凋亡是吉非替尼抗肿瘤作用的重要部分,FAS、CASP8基因多态是吉非替尼治疗敏感性及治疗结局的预测指标。第二部分:CYP1A1基因多态与接受吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者疗效及生存的相关研究环境和遗传因素均可影响个体对药物的反应。在亚裔人群中进行的许多研究显示CYP1A1基因多态与肺癌的发生风险相关,尤其与不吸烟个体以及鳞癌发生风险的关系更为密切。由于吉非替尼的疗效也与吸烟状况及病理类型相关,且吉非替尼的代谢部分依赖CYP1A1,因此我们对88例接受吉非替尼单药治疗ⅢA-Ⅳ期非小细胞肺癌患者的CYP1A1 m1和m2基因多态进行了研究,并分析这些基因多态与患者疗效和生存的关系。结果显示,全组患者CYP1A1 m1或m2基因多态与吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者的临床获益率或生存不相关。但是对于不吸烟患者,CYP1A1 m2 Ile/Ile基因型携带者的2年总生存率为55.7%,Ile/Val+Val/Val基因型携带者的2年总生存率为42.5%,有显著差异（P=0.044）,对不吸烟患者进行COX多因素预后分析,发现病理类型（P=0.017,RR:2.958,95%CI:1.215-7.199）、CYP1A1 m1（P=0.016,RR:0.631.95%CI:0.434-0.917）和m2（P=0.001,RR:4.864,95%CI:1.902-12.441）基因多态是独立的预后因素。这些结果提示CYP1A1 m1和m2基因多态可能是接受吉非替尼治疗的晚期、不吸烟NSCLC患者的预后因素。但是由于环境与遗传因素之间、各基因多态之间存在复杂的相互作用,且本研究病例数有限,还需要进一步的研究。

论文目录

• 目录
• 图表索引
• 英文缩略词
• 中文摘要
• 英文摘要
• 论文综述 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的疗效预测指标
• 1.EGFR 通路及 EGFR TKI 的作用机制
• 2.与 EGFR TKI 疗效相关的临床病理指标
• 3.EGFR 过度表达、EGFR 基因突变及扩增与疗效的关系
• 3.1 EGFR 表达状况
• 3.2 EGFR 基因突变
• 3.3 EGFR 基因扩增
• 4.与 EGFR TKI 疗效相关的其他指标
• 4.1 EGFR 的配体
• 4.2 EGFR 家族其他受体成员
• 4.3 EGFR 信号通路的下游信号分子
• 第一部分 FAS、FASL 和 CASP8基因多态与接受吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者疗效及生存的相关研究
• 前言
• 材料和方法
• 1.研究对象
• 2.主要仪器
• 3.所需试剂
• 3.1 DNA 提取试剂
• 3.2 PCR 反应试剂
• 3.3 RFLP 反应所需限制性内切酶
• 4.所需试剂配制方法
• 5.实验方法
• 5.1 基因组 DNA 提取
• 5.2 基因多态分析
• 6.统计分析
• 结果
• 1.全组患者的基本特征、治疗情况及各基因型分布情况
• 2.临床病理特征与吉非替尼疗效和生存的关系
• 2.1 临床病理特征和临床获益的关系
• 2.2 临床病理特征和生存的关系
• 3.FAS、FASL、CASP8基因多态与疗效及生存的关系
• 3.1 FAS、FASL、CASP8基因多态与临床获益的关系
• 3.2 FAS、FASL、CASP8基因多态与生存的关系
• 4.COX 多因素预后分析
• 讨论
• 1.与 EGFR TKI 疗效相关的临床病理指标
• 2.FAS、FASL、CASP8基因多态与 EGFR TKI 疗效及生存的关系
• 小结
• 第二部分 CYP1A1基因多态与接受吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者疗效及生存的相关研究
• 前言
• 材料和方法
• 1.研究对象
• 2.主要仪器和试剂
• 3.实验方法
• 4.统计分析
• 结果
• 1.全组患者 CYP1A1基因多态的分布情况
• 2.CYP1A1基因型与吸烟状况及病理类型的关系
• 3.全组患者 CYP1A1基因型与临床获益及生存的关系
• 3.1 CYP1A1基因型与临床获益的关系
• 3.2 CYP1A1基因型与生存的关系
• 3.3 全组患者的 COX 多因素预后分析
• 4.不吸烟患者的分层分析
• 4.1 不吸烟患者中 CYP1A1基因型与临床获益的关系
• 4.2 不吸烟患者中 CYP1A1基因型与生存的关系
• 4.3 不吸烟患者的多因素预后分析
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历