精神分裂症易感基因的分子遗传学研究

论文摘要

精神分裂症（schizophrenia）是最常见最严重的精神疾病之一,在世界范围内患病率约为1%,主要特征为基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调。一个多世纪以来通过对家系、同胞对和寄养子的研究已经证明了遗传因素在精神分裂症致病机理中的重要作用,然而确切的致病基因和遗传位点一直未能找到。全基因组遗传连锁分析研究表明,精神分裂症并不是单基因遗传病,而可能是由多个微效或中效基因共同作用,并很大程度上受到环境因素的影响,因此遗传学上将精神分裂症作为一种复杂遗传疾病纳入研究范畴。本论文基于连锁不平衡原理对候选基因CHL1、DISC1和BDNF基因在中国汉族人群中与精神分裂症的相关性进行了鉴定。CHL1（the close homologue of L1）在加速神经突的延伸和维持神经元的存活方面发挥着重要的作用。大量生化和神经生理研究证据表明CHL1可能参与的精神分裂症的发病机理。我们利用来自中国汉族的560例病人和576例正常人为样本进行了CHL1基因与精神分裂症的关联分析,并发现位于基因1号外显子的SNPrs2272522位点的基因型和等位基因型的频率在病例组和对照组之间显示出强烈的统计学差异（χ2= 31.591,P<0.000001,OR=1.745, 95%CI=1.435-2.121）,这与此前在日本人群中进行的一项关联分析的结果一致,表示此等位基因可能是个疾病的易感性位点或者与易感性位点处于连锁不平衡状态。DISC1 （Disrupted-in-Schizophrenia-1）基因是在研究1号染色体易位突变与精神分裂症的关系时被发现的,多方面证据表明DISC1在神经元迁移、细胞骨架定位、神经传导等方面发挥一定的作用。基于中国汉族的560例病人和576例正常人,我们对DISC1基因中的三个SNP位点rs2492367,rs821616和rs2295959进行了基因分型,当把所有病例组和对照组相比时,没有一个SNP的基因型或者等位基因型频率有显著性差异,当把样本再根据性别分组后,我们在女性组中检测到SNPrs2295959位点的基因型和等位基因型的频率在病人和正常人之间有统计学差异(χ2=6.188,P=0.0135,OR=0.728,

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第一章精神分裂症遗传学研究概述

第一节精神分裂症的概述

1.1 精神分裂症的定义

1.2 精神分裂症的诊断标准

1.3 精神分裂症的临床表现和亚型划分

1.3.1 临床表现

1.3.2 亚型划分

1.4 精神分裂症的流行病学研究

1.5 精神分裂症的治疗

1.5.1 药物治疗

1.5.2 其他治疗方法

第二节精神分裂症的病理机制研究

2.1 生物学因素

2.1.1 遗传因素

2.1.2 表观遗传

2.1.3 其他生物学因素

2.2 环境因素

2.2.1 家庭因素

2.2.2 社会环境

2.3 病理形态学研究

2.3.1 脑室扩大

2.3.2 灰质缺失

2.3.3 神经元异常

2.4 病理生理学研究

2.4.1 P300 电位

2.4.2 眼动指标

2.4.3 瞳孔震荡

2.5 神经生化学研究

2.5.1 多巴胺假说

2.5.2 谷氨酸假说

2.5.3 5-羟色胺假说

2.5.4 γ-氨基丁酸假说

2.5.5 去甲肾上腺素假说

2.5.6 乙酰胆碱假说

2.5.7 神经肽假说

2.6 神经发育学研究

2.7 脑影像学研究

第三节精神分裂症的分子遗传学研究方法

3.1 连锁分析

3.1.1 连锁的定义

3.1.2 遗传多态性位

3.1.3 连锁分析的原理

3.1.4 连锁分析的方法

3.2 关联分析

3.2.1 关联分析的原理

3.2.2 连锁不平衡产生的机制

3.2.3 关联分析的方法

3.2.4 单倍型

3.2.5 多重检验

3.2.6 统计效力

第四节精神分裂症的分子遗传学研究现状

4.1 精神分裂症连锁分析的研究成果

4.2 精神分裂症关联分析的研究成果

第二章精神分裂症关联分析实验流程

第一节选择候选基因和遗传标记

1.1 选择候选基因

1.2 选择遗传标记

第二节采集样品

第三节制备 DNA

3.1 提取 DNA

3.2 测定 DNA 浓度

第四节基因分型

4.1 以荧光共振能量传递（FRET）为基础的方法

4.2 以分子杂交技术为基础的方法

4.3 PCR 技术与其他方法结合的方法

第五节统计分析

5.1 样本资料和实验数据

5.2 Hardy-Weinberg 平衡

5.3 基因型和等位基因型频率

5.4 比值比和95%置信区间

5.5 连锁不平衡值

5.6 单倍型分析

5.7 统计效力

5.8 传递不平衡检验

5.9 Bonferroni 校正

第三章精神分裂症候选基因 CHL1、DISC1 和 BDNF 的关联分析研究

第一节 CHL1 基因与精神分裂症的病例-对照关联分析

1.1 CHL1 简介

1.2 CHL1 与精神分裂症

1.3 材料和方法

1.4 结果

1.5 讨论

第二节 DISC1 基因与精神分裂症的病例-对照关联分析

2.1 DISC1 简介

2.2 DISC1 与精神分裂症

2.3 材料和方法

2.4 结果

2.5 讨论

第三节 BDNF 基因与精神分裂症的病例-对照关联分析

3.1 BDNF 简介

3.2 BDNF 与精神分裂症

3.3 材料和方法

3.4 结果

3.5 讨论

第四章结论

参考文献

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致谢

附录:发表的论文全文

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