论文摘要
背景HIV合并活动性结核感染是HIV感染者死亡的重要原因之一。我国HIV感染人群中结核病的发病率高,造成了严重的疾病负担。提高潜伏结核和活动性结核的诊断准确性,对控制HIV患者中结核病的治疗和控制至关重要。结核分枝杆菌IFN-γ酶联免疫斑点技术（Enzyme-Linked ImmunoSpot Assay, ELISPOT）,在体外利用结核特异性抗原肽刺激外周血单个核细胞,通过酶联显色,计数释放IFN-γ的细胞数,是目前最敏感的检测抗原特异性T细胞的方法之一。其在HIV感染人群及非HIV感染人群中诊断活动性结核的准确性已得到了证实,对结核暴露的相关性也优于TST,提示其诊断LTBI的准确性优于TST。但结核分枝杆菌IFN-γ ELISPOT是否可以有效的监测活动性结核或潜伏结核的治疗效果,是否可以预测活动性结核的发生,目前尚无一致的结论。本实验旨在对活动性结核和潜伏性结核患者进行治疗与随访,探讨结核分枝杆菌IFN-γ ELISPOT对于结核治疗监测和预测活动性结核的应用价值。目的探讨结核分枝杆菌IFN-γ ELISPOT在HIV感染人群中对结核治疗监测和预测活动性结核的应用价值。方法对2009年1月至2010年8月初次于深圳市东湖医院艾滋病门诊就诊的病人进行症状学筛查、结核特异性IFN-γ ELISPOT检测（T-SPOT.TB）、TST、CD4细胞计数及胸部X线或CT检查。对可疑活动性结核的患者进一步行痰涂片（至少连续三次）、痰培养,必要时行肺组织穿刺活检、抗酸染色及组织结核杆菌培养。可疑肺外结核的患者进一步行病变部位组织活检及抗酸染色,以诊断或排除活动性结核。从而评价T-SPOT.TB诊断活动性结核的准确性,以及外周血CD4+T细胞对T-SPOT.TB的影响。将排除活动性结核的T-SPOT.TB阳性的HIV感染者定义为潜伏性结核感染者,随机分为两组分别予INH6个月和INH+RFP3个月预防性抗结核治疗,同时在治疗前、疗程结束和疗程结束后3-6个月进行T-SPOT.TB监测,观察T-SPOT.TB结果在不同治疗方案下的变化。活动性结核感染者,也同样给予正规抗结核治疗,分别在0、3、6、9、12月随访T-SPOT.TB,观察T-SPOT.TB结果随着治疗的变化,评价其用于治疗监测的价值。结果共筛查HIV感染者317例,其中2人因年龄小于18周岁,10人因T-SPOT.TB检验结果不可判断被排除。余下的305人中,32人病原学或临床诊断为活动性结核,273人经症状学筛查和胸部X线片排除活动性结核。活动性结核患者的CD4+T细胞计数低于排除活动性结核患者（median:96vs.222; Mann-Whitney U test, P<0.01）。诊断为活动性结核的32人中,24例T-SPOT.TB阳性,余273例排除活动性结核HIV感染者中,54例为T-SPOT.TB阳性。T-SPOT.TB诊断HIV/ATB的灵敏度和特异度分别为75.0%（95%CI：56.6%-88.6%）和80.2%（95%CI：75.0%-84.8%）。在病原学诊断的HIV/ATB患者中,T-SPOT.TB的阳性率升高为90.0%（95%CI：78.3%-98.8%）。比较T-SPOT和TST两种检测方法,T-SPOT.TB检测HIV/ATB的阳性率较高（McNema test,χ2=8.45, P<0.05）,且不受外周血CD4+T细胞计数水平的影响。在HIV/nonATB患者中,T-SPOT.TB与TST的阳性率分别为19.8%（54/273,95%CI：15.2%-25.0%）和16.1%（41/255,95%CI：11.8%-21.2%）,无统计学显著性差异（McNemar test, χ2=2.2, P=0.14）,但两者一致性差（kappa=0.2790）。T-SPOT.TB与TST在HIV/nonATB患者中的阳性率均随着CD4+T细胞水平的降低而下降（χ2test for trend, p<0.05）.基线诊断为HIV/LTBI的54例患者中,22例完成了预防性抗结核治疗和至少1次的随访。2例病人分别在预防性抗结核治疗的第136和191天诊断为活动性结核,余20例病人平均随访373.1+176.4天均未出现活动性结核的表现。疗程结束和疗程结束后3-6个月,患者对ESAT-6（median:23vs.7; Wilcoxon signed rank, P=0.002）和CFP-10的应答水平（median:24.5vs.5; Wilcoxon signed rank,P<0.005）均较治疗前降低,但疗程结束后有仅31.6%的患者T-SPOT.TB转阴,不同治疗方案见无统计学显著性差异。队列中的34例活动性结核,有27人接受了正规的抗结核治疗,并完成了至少一次的随访。基线ESAT-6或CFP-10ELISPOT阳性的患者,对ESAT-6（β=-0.1580, P=0.0001）或CFP-10的反应水平（β=-0.1472,P=0.0012）均随着治疗而逐渐下降。但仅有25%的患者在最后一次随访时,T-SPOT.TB已转阴。结论在HIV感染人群中,T-SPOT.TB作为一种诊断活动性结核的辅助手段,其灵敏度和特异度均优于TST,且不受CD4+T细胞计数水平的影响。在广泛接种BCG的国家,其诊断潜伏性结核的准确度不受BCG的影响,优于TST。不论是潜伏性结核或活动性结核,ESAT-6和CFP-10的应答水平均随治疗下降,为T-SPOT.TB用于ATB或LTBI的治疗监测提供了理论依据,但仅有一小部分人群在随访结束时T-SPOT.TB转阴,提示我们应延长随访时间和扩大试验人群,明确T-SPOT.TB持续阳性的原因。背景人乳头状瘤病毒感染是目前已知的与恶性肿瘤发生最为密切的病毒之一,目前已知与HPV感染有密切相关性的恶性肿瘤有宫颈癌、阴道癌、阴户癌、阴茎癌及肛门癌,甚至在部分头颈部肿瘤,尤其是扁桃体癌中同样可以检测到HPV的存在。HPV与HIV均可通过性行为传播,在HIV感染的MSM人群中HPV合并感染率高,且HPV相关的癌前病变在HIV感染的MSM人群中更为常见。本实验旨在研究HIV感染MSM中肛周及口腔HPV感染情况及具体基因型,评估该人群肛门上皮内瘤变、肛门癌及口腔部位肿瘤的潜在风险。目的调查HIV感染MSM肛周及口腔HPV感染情况及具体基因型,评估HPV感染的危险因素,及该人群肛门上皮内瘤变、肛门癌及口腔部位肿瘤的潜在风险。方法对2011年2月至2011年4月,深圳市第三人民医院艾滋病门诊HIV感染的MSM进行肛周及皮肤视诊、醋酸白实验及CD4+T细胞计数,部分病人进行肛周及口腔咽侧壁HPV-DNA检测。观察该人群典型尖锐湿疣的发病率、HPV感染情况,并对年龄、吸烟、男性性伴侣总数、近半年男性性伴侣数、近半年性行为频率、安全套使用频率、包皮环切、药物滥用史、性伴侣尖锐湿疣史以及目前CD4+T细胞计数、最低CD4+T细胞计数、HAART状态等生殖器HPV感染危险因素,以及口生殖器性行为、口交套等口腔HPV感染危险因素进行评估。结果共筛查HIV感染MSM138人,其中20人（14.5%）肛周有典型的尖锐湿疣,38人（27.5%）有可疑皮损,80人（58.0%）肛周无明显皮肤改变。共62人进行口腔及肛周的HPV-DNA检查,13人有典型皮损,28人有可疑皮损,21人无明显肛周皮肤改变,无人有口腔尖锐湿疣表现。肛周HPV-DNA检测在三组人群中阳性率分别为100.0%（13/13）、75.0%（21/28）、71.5%（15/21）；仅2例为口腔HPV-DNA阳性,其口腔及肛周均无明显皮肤改变。HPV-6、11、16、18四型在三组人群中感染率均较高。其它较常见的基因型有HPV45、52、58、53、66等。高危型阳性率在三组人群中分别为69.2%（9/13）、67.9%（19/28）、57.14%（12/21）。HPV感染者中,63.3%为2种及以上基因型感染,仅36.7%为单基因型或未知基因型感染。对年龄、吸烟、男性性伴侣总数、近半年男性性伴侣数、近半年性行为频率、安全套使用频率、包皮环切、药物滥用史、性伴侣尖锐湿疣史以及目前CD4+T细胞计数、最低CD4+T细胞计数、HAART状态等因素,对肛周HPV感染或肛周尖锐湿疣的影响均无统计学显著性。结论中国广东省深圳市HIV感染的MSM人群中,有典型症状尖锐湿疣感染率为14.5%,有症状患者中HPV-DNA阳性率为100%,而在无典型症状患者中HPV-DNA阳性率在75%左右。除HPV-6、11、16、18外,HPV45、52、58、53、66等基因型也较为常见。混合感染率高。口腔尖锐湿疣发病率和口腔HPV感染率低。高危型HPV感染率高,提示需要对该人群进行定期的肛门癌筛查,以及时诊断和治疗。
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