叶酸拮抗剂PT523的合成研究

论文摘要

PT523是由Hana Biosciences公司开发用于治疗癌症的非经典二氢叶酸还原酶抑制剂。鉴于PT523的专利期限已快到期,且该产品专利和文献中报道的合成路线收率低、原料昂贵。为此,完成PT523的合成和开发其中间体经济可行的合成路线是相当有必要的,并且将会具有相当好的社会和经济前景。本文根据文献报道的合成路线确定了8步反应合成PT523的方法,由2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐和β-溴代丙酮醛肟（1）环合制得2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶（2）,再经过缩合、酰化两步反应得关键中间体4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰蝶酸（4）;用L-鸟氨酸的铜离子配合物与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺（6）反应再经过甲酯化得Nδ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（8）;然后让化合物4与化合物8缩合并在氢氧化钠水溶液中水解得到PT523。在合成方法上主要作了如下改进:用β-溴代丙酮醛肟与四氨基嘧啶环合制备2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶甲基蝶啶（2）,比用二羟基丙酮与四氨基嘧啶合成化合物2的方法在收率提高了10%左右;在4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰蝶酸（4）的合成时使用了高效酰化催化剂DMAP,使酰化收率比通过甲酸酰化要高出12%左右;在Nδ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸（7）的合成中,使用了硫化钠作为脱铜保护试剂,提高了反应收率;确定了最后水解Nα-（4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰蝶酰）-Nδ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）反应的最佳反应时间（30min）和溶剂（甲醇-二甲基亚砜的混合溶液）,使反应更加完全,后处理方便。通过本文方法合成PT523（以双烯酮计算）的总收率为22.78%,并用IR,1HNMR,ESI-MS确证了其结构。结果证明此方法合成PT523操作简便,条件温和,收率比文献中报道的方法要高7%左右。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗代谢肿瘤药物
• 1.1.1 二氢叶酸还原酶抑制剂的作用机制
• 1.1.2 经典与非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂
• 1.2 PT523 的药理作用
• 1.3 PT523 的合成方法
• 1.3.1 合成方法一
• 1.3.2 合成方法二
• 1.3.3 合成方法三
• 1.3.4 合成方法四
• 1.3.5 关键中间体2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶的合成方法
• 1.4 PT523 合成路线的选择与确定
• 1.5 课题研究的内容与意义
• 第二章 实验部分
• 2.1 仪器、试剂及原料
• 2.2 实验步骤
• 2.2.1 β-溴代丙酮醛肟（1）的合成
• 2.2.2 2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶（2）的合成
• 2.2.3 4-氨基-4-脱氧蝶酸（3）的合成
• 10-甲酰蝶酸（4）的合成'>2.2.4 4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲酰蝶酸（4）的合成
• 2.2.5 N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺（6）的合成
• δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸盐酸盐（7）的合成'>2.2.6 N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸盐酸盐（7）的合成
• δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐（8）的合成'>2.2.7 N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐（8）的合成
• α-(4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲酰蝶酰)-N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）的合成'>2.2.8 N^α-(4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲酰蝶酰)-N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）的合成
• α-（4-氨基-4-脱氧蝶酰）-N^δ-半邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸氨盐（PT523）的合成'>2.2.9 N^α-（4-氨基-4-脱氧蝶酰）-N^δ-半邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸氨盐（PT523）的合成
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 β-溴代丙酮醛肟（1）的合成
• 3.1.1 反应机理
• 3.2 2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶（2）的合成
• 3.2.1 2,4,5,6-四氨基嘧啶与1,3-二羟基丙酮的环合反应
• 3.2.2 四氨基嘧啶与β-溴代丙酮醛肟的环合反应
• 3.3 4-氨基-4-脱氧蝶酸（3）的合成
• 3.3.1 反应机理
• 3.3.2 缚酸剂的选取
• 3.3.3 投料比对收率的影响
• 3.3.4 纯化方法
• 10-甲酰蝶酸（4）的合成'>3.4 4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲酰蝶酸（4）的合成
• 3.4.1 反应机理
• 3.4.2 反应温度对收率的影响
• 3.4.3 反应时间对收率的影响
• 3.4.4 DMAP加入量对收率的影响
• 3.5 N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺（6）的合成
• δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸盐酸盐（7）的合成'>3.6 N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸盐酸盐（7）的合成
• 3.6.1 反应机理
• 3.6.2 反应时间对化合物6a收率的影响
• 3.6.3 脱去铜保护的方法比较
• 3.6.4 鸟氨酸的回收问题
• δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐（8）的合成'>3.7 N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐（8）的合成
• α-(4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲酰蝶酰)-N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）的合成'>3.8 N^α-(4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲酰蝶酰)-N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）的合成
• 3.8.1 反应机理
• 3.8.2 不同活化试剂对收率的影响
• 3.8.3 活化试剂加入方式不同对收率的影响
• α-（4-氨基-4-脱氧蝶酰）-N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）的合成'>3.8.4 N^α-（4-氨基-4-脱氧蝶酰）-N^δ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯（9）的合成
• 3.9 PT523 的合成
• 3.9.1 反应机理
• 3.9.2 溶剂对收率的影响
• 3.9.3 反应时间对收率的影响
• 第四章 结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附图
• 致谢