论文摘要
本文研究了果胶／钙之间的作用，考察了影响果胶／钙在体交联的因素，以及在体交联对骨架体系中药物释放的影响。以吲哚美辛为模型药物研究肠溶包衣果胶／钙骨架片及压制包芯片的结肠定位性。1吲哚美辛自果胶／钙在体交联骨架体系中的“S”型释放研究以含有氯化钠或单纯果胶骨架片作为对照，研究氯化钙与果胶的在体交联对吲哚美辛释放及骨架溶蚀的影响。结果表明，骨架中大量的氯化钙可延缓药物的最初释放速率及溶蚀速率，药物的释放曲线表现为S型，释放曲线采用Peppas方程拟合时n大于1.0，且随氯化钙用量的增加，n增加至1.20。药物的释放与骨架的溶蚀之间具有良好的相关性，提示药物的释放为溶蚀控制机制。钙离子释放及亚甲基兰吸附试验结果表明，药物的释放除与在体交联有关外，还与骨架周围的高钙离子浓度环境有密切的关系。从环境扫描电镜图中可以看出果胶／钙骨架片在蒸馏水中释放时可形成开放式分枝网络状凝胶结构，且在不同时间点的网络结构发生明显改变。果胶／钙骨架片在最初释放时间点的质构有明显的改变。果胶／钙的交联使果胶溶液粘度明显增大，当用4ml去离子水溶解的氯化钙加入量从4.0g增至8.0g时，200ml 2％果胶溶液的粘度没有明显变化，提示对果胶溶液粘度的影响不存在钙离子临界作用浓度。不同钙盐的物理化学性质可影响果胶／钙发生在体交联的程度及速度，从而影响骨架体系中药物的释放。溶解度大且溶解速度快的氯化钙及乙酸钙对药物在初期释放的阻滞作用较强，提示易解离的钙盐易与果胶发生在体交联。果胶的酯化度也显著影响果胶／钙之间的交联而影响药物的释放，而压力对果胶骨架体系药物的释放无明显影响。此外，当给药体系中含有大量的钙盐时，不宜采用磷酸盐缓冲体系作为释放介质，可采用柠檬酸盐缓冲体系。2肠溶包衣果胶／钙骨架片的研究将优选的果胶／钙骨架片采用Eudragit S100包衣，制备了pH敏感结合酶降解型的结肠定位释药系统。包衣增重为8％时，肠溶包衣果胶／钙骨架片在0.1M HCl及pH 6.8的柠檬酸盐缓冲体系中具有良好的耐受性。在pH 7.4的柠檬酸盐缓冲体系中包衣膜缓慢溶解，有利于减少药物在小肠末端的释放，到达结肠后在结肠菌群的作用下，果胶降解而释放药物，从而实现结肠定位。Pectinex Ultra SP-L、Pectinex XXL及Pectinex Smash XXL三类果胶酶均可促进骨架中药物的释放，且Pectinex Smash XXL的作用相对较强。建立了狗血药浓度的高效液相色谱测定法。吲哚美辛原料药在狗体内的Tmax平均为1.15h，T1／2平均为3.26h。包衣增重为8％的肠溶包衣果胶／钙骨架片在狗体内的Tmax平均为6.6h，T1／2平均为6.23h。释药时滞有较大的个体差异，平均时滞为1.9h。肠溶包衣果胶／钙骨架片的Cmax明显低于吲哚美辛原料药，两者在AUC、T1／2、Tmax和Cmax之间的差异可能与原料药在胃中开始吸收，而后者主要在小肠末端开始释放吲哚美辛有关。3果胶／钙压制包芯片的研究采用星点设计-效应面优化制备了快速崩解片芯，以果胶／钙作包衣层制备了压制包芯片。结果表明，当包衣层中加入氯化钙时，可明显延长药物释放的时滞，且时滞随氯化钙用量的增加而延长。当果胶／氯化钙用量比为1／1时，随包衣层厚度的增加，释药时滞明显延长。例如当每片的包衣层为400mg或500mg时，释药时滞达6～7h。由于钙离子对果胶酶活性的激活或增强作用，当释放介质中加入果胶酶或大鼠结肠内容物时，可明显缩短果胶／钙压制包芯片的释药时滞，且氯化钙用量越大，时滞缩短越明显。酶的加入可加快包衣层的溶蚀速率，降低其吸水率。采用已建立的高效液相色谱法测定片芯及果胶／钙压制包芯片在狗体内的血药浓度。片芯在狗体内的Tmax平均为1.4h，T1／2平均为3.14h。包衣层为500mg的果胶／钙压制包芯片的Tmax平均为5.4h，T1／2平均为6.79h。释药时滞有较大的个体差异，平均时滞为3.0h。果胶／钙压制包芯片的Cmax明显低于片芯。两者在AUC、T1／2、Tmax和Cmax之间的差异可能与片芯主要在胃中崩解释放吲哚美辛，而果胶／钙压制包芯片主要在结肠部位降解释放药物有关。采用γ-闪烁扫描观察含99m-Tc的每片包衣层为500mg的果胶／钙压制包芯片在人体胃肠道内的转运。结果初步表明果胶／钙压制包芯片可实现结肠定位。果胶／钙压制包芯片通过果胶／钙的在体交联及周围的高钙离子浓度环境，抑制果胶的溶胀及溶蚀，保护药物在胃及小肠中不释放。当体系到达结肠后，在结肠菌群产生的酶的作用下，果胶发生降解而释放药物。此外，体系中的钙离子通过对酶活性的激活或增强作用加快了果胶的降解，从而进一步促进药物的释放。给药体系的这种特点对结肠定位释药是有利的。
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