白藜芦醇衍生物的合成及其生物活性研究

论文摘要

天然产物结构和生物活性的多样性,使它在药物研究史上一直占据着非常重要的地位。以活性天然产物为先导化合物,对其结构修饰改造以获得高效、低毒的药物,是当前新药开发的重要途径之一。白藜芦醇作为具有多种生物活性的天然活性物质,近年来成为许多药物学家和化学家关注的焦点之一。但由于白藜芦醇自身存在一些缺陷,如分子中的羟基容易被氧化,不稳定,疗效还不十分令人满意,限制了其临床应用。本文以天然提取的白藜芦醇为原料,通过对其结构进行修饰改造,共合成了20个化合物,其中8个为未报道的新化合物,并用MS,1H NMR和瓜进行了结构表征。本论文的主要内容归结如下:1、调研了大量文献的基础上,系统地综述和评价了白藜芦醇及其衍生物的活性研究进展,并在此基础上提出了本论文的选题的意义和主要工作。2、探讨了氨基酸还原的方法,研究反应中各因素对反应产率的影响,并通过单因素法优化了NaBH4/I2还原法,获得手性氨基醇的最佳工艺条件。3、将羧酸基团作为侧链引入白藜芦醇分子,再将具有多种生物活性的手性氨基醇基团与白藜芦醇的羧酸衍生物相结合。在氮气保护下,通过无溶剂合成法合成了7种β-酰胺醇其中6种为手性β-酰胺醇。对白藜芦醇选择性醚化,合成了4种白藜芦醇的醚化衍生物,并且探索性的将氨基醇直接引入白藜芦醇分子,取代其结构上的羟基,得到1种氨基取代白藜芦醇衍生物。4、以白藜芦醇、顺铂为对照物,采用MTI法对白藜芦醇的衍生物的抗癌活性进行了初步测试。结果表明:白藜芦醇醚化衍生物NC-11、NC-12对HepG2的IC50分别为9.1、12.4uM,比白藜芦醇的IC5030uM高出3倍,白藜芦醇氨基取代物NC-14对A549的IC50为13.2uM,比白藜芦醇的IC5066.2uM高出5倍。构效关系表明:4′位羟基的保留,氨基侧链的引入有助于抗癌效果的提高。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 白藜芦醇的来源、结构以及理化性质
• 1.1.1 白藜芦醇的结构及性质
• 1.1.2 白藜芦醇的存在及分布
• 1.2 白藜芦醇的生物活性及其分子作用机制的研究进展
• 1.2.1 白藜芦醇的抗肿瘤活性及其作用机制研究进展
• 1.2.2 白藜芦醇的抗心血管疾病活性及其作用机制研究进展
• 1.2.3 白藜芦醇的抗炎活性及其作用机制研究进展
• 1.2.4 白藜芦醇的免疫调剂活性及其作用机制研究进展
• 1.2.5 白藜芦醇的抗菌抗病毒活性及其作用机制研究进展
• 1.2.6 白藜芦醇的雌激素样活性及其作用机制研究进展
• 1.2.7 白藜芦醇的其他活性研究进展
• 1.3 白藜芦醇衍生物及其生物活性研究进展
• 1.3.1 白藜芦醇的羟基衍生物及其生物活性研究进展
• 1.3.2 白藜芦醇的甲基衍生物及其生物活性研究进展
• 1.3.3 白藜芦醇的醋类衍生物及其生物活性研究进展
• 1.4 手性氨基醇在医药上的应用
• 1.4.1 在多肽药物中的应用
• 1.4.2 在核苷酸类药物中的应用
• 1.4.3 在喹诺酮类手性药物中的应用
• 1.4.4 在放射性药物中的应用
• 结束语
• 第2章 目标化合物的设计思想与合成路线
• 2.1 设计思想
• 2.2 合成策略
• 2.2.1 原料手性氨基醇的合成设计
• 2.2.2 中间体手性β-酰胺醇的合成设计
• 2.2.3 白藜芦醇的醚化物合成设计
• 2.2.4 羟乙基氨基取代的白藜芦醇衍生物合成设计
• 第3章 实验部分
• 3.1 实验仪器和实验药品
• 3.1.1 实验仪器
• 3.1.2 实验药品
• 3.2 实验操作、结果及数据
• 3.2.1 原料白藜芦醇三氧代乙酸的制备
• 3.2.2 原料氨基醇的制备
• 3.2.3 β-酰胺醇的合成（NC-6-NC-9）
• 3.2.4 白藜芦醇醚化衍生物的合成（NC-10-NC-13）
• 3.2.5 3,5,4'-三-（羟乙基）氨基-白藜芦醇合成（NC-14）
• 3.3 实验结果与讨论
• 3.3.1 手性氨基醇的合成工艺优化与改进
• 3.3.2 手性β-酰胺醇的合成工艺条件优化
• 第4章 白藜芦醇及其衍生物活性实验
• 4.1 引言
• 4.2 抗肿瘤药物的筛选
• 4.2.1 体外筛选方法
• 4.2.2 抗肿瘤的体内筛选方法
• 4.3 本论文研究内容
• 4.4 实验部分
• 4.4.1 仪器
• 4.4.2 方法
• 4.5 结果与讨论
• 4.5.1 β-酰胺醇类衍生物活性测试结果
• 4.5.2 白藜芦醇的醚化及氨基取代衍生物活性测试结果
• 第5章 总结与工作展望
• 5.1 总结
• 5.2 工作展望
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果
• 附图目录