论文摘要
目的:观察A型肉毒毒素（botulinum toxin type A,BTX-A）对离体大鼠肠系膜上动脉血管平滑肌张力的作用和对内源性降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）的影响。旨在揭示BTX-A对非胆碱能神经元递质释放的作用和机理。方法:选取健康SD大鼠,体重350～500 g,雌雄不拘。实验时股动脉放血致死,迅速取出肠系膜上动脉,剥去周围的结缔组织后制成2.0～3.0 mm长的血管环,将两根直径0.2 mm的不锈钢丝制成三角环状,小心穿入血管环,随后置于盛有2 ml Krebs液（37℃恒温,并持续通入95%O2和5%CO2的混和气体）的浴槽中,一端固定,另一端固定在张力传感器上。给予血管环1 g前负荷,孵育平衡约60 min,待肌条张力保持稳定后（此张力为血管环静息张力）,加入肾上腺素α1受体激动剂methoxamine（1μM）检验血管环的反应性,收缩良好的血管环用于实验。用Krebs液洗脱血管环,使其张力恢复静息张力并稳定15 min后,加药观察血管环张力变化。每次加药都在前一药物作用完全达到平衡后开始,平均加药间隔约15 min。实验随机分三组,第一组:Krebs液为前期实验环境,设对照组（n=8）和BTX-A组。BTX-A组按剂量分为10 U/ml（n=8）、20 U/ml（n=8）、40 U/ml（n=8）剂量组,观察BTX-A对血管环静息张力的影响。第二组:KCl（100 mM）为前期实验环境,设对照组（n=8）和20 U/ml BTX-A组（n=8）,观察KCl引发血管张力升高后,BTX-A对收缩张力的影响。第三组:BTX-A组加10 U/ml（n=5）,对照组不加（n=5）,两组血管均加入肾上腺素能神经阻滞剂guanethidine（5μM）,孵育60min后加入KCl（100 mM）引发血管张力升高为前期实验环境,张力平衡后BTX-A组和对照组血管均加入CGRP（0.5μM）,后续加入CGRP受体拮抗剂CGRP（8-37）（1μM）或KCl（100 mM）引发血管张力升高并平衡后直接加入CGRP（8-37）（1μM）,观察BTX-A对内源性CGRP释放的影响。结果:①10 U/ml（n=8）、20 U/ml（n=8）、40 U/ml（n=8）BTX-A均使血管环张力降低,降低幅度分别为3.70±0.93%、11.58±1.67%、15.33±1.36%,呈剂量依赖性;对照组（n=8）加入等溶剂剂量的Krebs液,张力无变化;两组血管环随后加入肾上腺素受体拮抗剂-phentolamine（2μM）,张力均降低,BTX-A各剂量组降低幅度分别为:23.04±3.82%、20.96±3.04%、18.23±2.44%,对照组为33.10±5.35%,BTX-A组与对照组及BTX-A各剂量组之间张力降低幅度差异均有统计学意义（均P＜0.01）。②100 mM KCl激发血管环张力增高,加入20 U/ml BTX-A（n=8）可抑制KCl引发血管环张力增高,降低幅度为10.15±0.60%,对照组（n=8）加入等溶剂剂量的Krebs液,张力无变化,两组血管环随后加入phentolamine（2μM）,张力均降低,降低幅度BTX-A组为26.54±8.92%,对照组为32.40±4.69%,两组张力降低幅度差异有统计学意义（P＜0.01）。③KCl激发血管环张力增高后,加入CGRP引起血管张力降低（均P＜0.01）,减低幅度BTX-A组与对照组分别为0.2560±0.0114 g、0.2620±0.0356 g,两组血管张力降低幅度差异无统计学意义（P＞0.05）,随后加入CGRP（8-37）,张力均升高（均P＜0.01）,升高幅度BTX-A组与对照组分别为0.2040±0.0439 g、0.2600±0.0316 g,两组血管张力升高幅度差异有统计学意义（P＜0.01）。KCl激发血管环张力增高后,直接加入CGRP（8-37）,对照组血管张力升高（P＜0.01）,升高幅度为0.0640±0.0241g,BTX-A组张力变化无统计学意义（P＞0.05）。结论:①BTX-A对离体血管平滑肌有舒张作用,且呈剂量依赖性。后续加入肾上腺素受体拮抗剂-phentolamine,血管平滑肌进一步舒张,且随着BTX-A剂量增大引起血管舒张幅度的增大,酚妥拉明使血管舒张幅度减小,提示BTX-A可能作用于肾上腺素能神经末梢,抑制去甲肾上腺素的释放,从而引起血管平滑肌舒张;②KCl激发血管环张力增高,BTX-A可抑制KCl激发血管环张力增高,同样说明BTX-A对血管平滑肌有舒张作用;③KCl激发血管环张力增高,外源性CGRP引起血管张力降低;BTX-A没有影响外源性CGRP引起的血管张力降低,但影响了CGRP（8-37）对外源性CGRP诱导的血管舒张拮抗作用;BTX-A影响了CGRP（8-37）诱导的直接的血管收缩作用,提示BTX-A可能影响了内源性CGRP的释放。
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