瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌TGF-β1的表达及心肌纤维化的影响

论文摘要

研究背景糖尿病心肌病（DC）是糖尿病（DM）重要的并发症之一,在组织形态上主要表现为心肌细胞局灶性肥大坏死,细胞外基质（ECM）堆积,间质纤维化。转换生长因子β1（TGF-β1）属TGF -β超家族,在心脏的表达较多,是一种多功能的细胞间信号蛋白,具有多种生物学效应:1)TGF-β1可刺激心脏成纤维细胞（CFbs）合成Ⅰ型、Ⅲ型胶原（CL）及纤维连接蛋白（FN）,增加心肌组织ECM的含量,同时诱导组织型金属蛋白酶抑制剂（TIMP）合成,减少ECM的降解。2) TGF-β1促进成纤维细胞分化增生。大量研究显示DM过程中心肌组织内TGF-β1含量增多,是导致DC心肌间质重构的主要原因。在高糖状态下,高血糖、非酶糖基化终产物（AGEs）、血管紧张素Ⅱ等因素对TGF-β1的作用与蛋白激酶C（PKC）的活性密切相关。诸多因素导致糖尿病时PKC表达增加,介导TGF-β1表达增加,所以在DC的病理生理发展过程中TGF-β1是诸多原因导致心肌纤维化最后的共同的中介因素。有临床资料证实他汀类药物可改善心室重构,但作用机制目前还不十分明确,许多机制之间存在交叉,目前尚无他汀类药物对DC大鼠心肌TGF-β1的表达及心肌间质重构的作用的研究。本研究的目的在于通过分子水平探讨瑞舒伐他汀对DM大鼠心肌纤维化的影响,及其与TGF-β1之间的相关性。为DC的治疗寻找一个新的靶点。目的观察瑞舒伐他汀对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠心肌TGF-β1的表达及心肌纤维化的影响,初步探讨瑞舒伐他汀改善糖尿病心肌病心室重塑和心功能的机制方法运用链脲佐菌素（STZ） 50mg/ kg一次性腹腔注射建立糖尿病大鼠模型。成模大鼠27只,随机分为模型组（Model,n=9）、瑞舒伐他汀低剂量组（Ros-L,n=9）、瑞舒伐他汀高剂量组（Ros-H,n=9）,另设正常对照组（Nomal,n=10）,药物干预组分别予瑞舒伐他汀溶液2mg/ kg/ d、5mg/ kg/ d灌胃,正常组和模型组每天以等量生理盐水灌胃,所有大鼠普通饲料喂养。10周后,测定糖化血红蛋白（HbA1c）、肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）、血浆脑钠肽（BNP）水平、左室重量指数（LVWI）、心肌组织Masson染色并计算心肌胶原容积分数（ CVF）,Real-time PCR及Westen Blot法测定大鼠心肌TGF-β1的mRNA及蛋白的表达水平。结果除正常组外,各组间HbA1c水平无明显差异（P>0.05）;与正常组比较,模型组、瑞舒伐他汀高剂量、低剂量组CK-MB、LVWI明显升高（P<0.01）,瑞舒伐他汀高剂量、低剂量组较模型组CK-MB、LVWI明显降低（P<0.05）,但高剂量、低剂量组之间无明显差异（P>0.05）;与正常组比较,模型组、瑞舒伐他汀高剂量、低剂量组BNP、CVF、TGF -β1的mRNA及蛋白的表达水平明显升高（P<0.01）,瑞舒伐他汀高剂量、低剂量组较模型组明显减低（P<0.05） ,且高剂量、低剂量组之间存在明显的差别（P<0.05）。结论瑞舒伐他汀可剂量依赖性地减少糖尿病大鼠TGF-β1在心肌的表达,抑制胶原的形成和心肌纤维化,可能是改善心室重塑的机制之一,为糖尿病心肌病心肌纤维化的治疗寻找新的靶点和治疗方法。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 材料和方法
• 1 实验材料
• 2 试验方法
• 3 统计学分析
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 综述
• 参考文献