c-IAP1/2在膀胱癌中的表达及意义

论文摘要

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,目前主要治疗手段是保留膀胱的各种手术治疗,结合术后膀胱灌注[1]。约有超过半数的病人于术后2年内复发,且复发时约10%-15%恶性程度有增加的趋势[2],并对化疗产生耐药。细胞凋亡受到抑制使得肿瘤细胞生存期延长,并有利于肿瘤细胞逃避机体的免疫监视及放化疗等引起的细胞死亡,是肿瘤发生发展的重要机制之一[4]。因此当前的研究也越来越多的关注于癌细胞的凋亡及增殖,从而改进治疗方案[5-6]。IAPs（凋亡抑制蛋白）是一类非常重要的抗细胞凋亡因子,该家族结构的共同特点是氨基端含有1个或3个包含70个氨基酸的杆状病毒IAP重复序列（BIR）,羧基端包含或不包含1个环指结构。它能通过抑制半胱天冬酶活性和对抗线粒体前体蛋白例如Smac/DIABLO and Omi/HtrA2[7-9]的释放,阻断内部和外部的凋亡途径。迄今为止,8种哺乳动物IAP成员已经被鉴定出来,包括NAIP, cIAP1, cIAP2, XIAP, Survivin, BRUCE, Livin,和ILP2[10]。最近的研究已经被证实：IAPs不仅与细胞凋亡的规则有关,还在细胞分裂中起非常重要的作用,泛素蛋白水解途径,MAPK促分裂原活化蛋白激酶和NF-κB信号途径[11]。IAPs的过表达与癌演进和化疗耐药性相关联,而且与不良预后有关联[12]。在IAPs中,因为Livin和Survivin的肿瘤特异特性（它们在癌瘤中有特异的表达,然而在正常组织中表达很低）被研究者更多的关注[13-14]。然而在膀胱癌患者中,Livin和Survivin仅仅有少部分的表达,因此,限制它们的预测和治疗价值[15-16]。cIAPs （cIAP1和cIAP2）在许多正常组织类型中都有广泛的表达[17]。以往的研究表明在肿瘤中cIAPs常常是过表达,并且伴随有细胞凋亡和增值[18-19]。然而cIAPs在正常膀胱上皮和膀胱转移癌的差异表达仍不清楚。本研究确定了膀胱移行癌和与正常膀胱上皮的cIAP1和cIAP2表达分布,另外初步探究其与相应的临床病理肿瘤特征的意义。方法与结果：1.方法：用免疫组化的方法研究cIAP1和cIAP2的表达。样本来源于大连医科大学2004年1月至2005年12月间病理科存档材料92例。收集病理证实的膀胱移行癌的86例样本。其中男66例,女20例；膀胱癌单发64例,多发22例；按2002 TNM病理学分期系统（UICC）分为非肌层浸润性膀胱癌（Tis, Ta,T1）58例和肌层浸润性膀胱癌（T2以上）28例；按组织学分化程度（1973年WHO病理分级）分为：Ⅰ级高分化癌60例,Ⅱ级中分化癌16例,Ⅱ工级低分化癌10例。另外表观正常的膀胱组织样本取自其中20个病人的远离肿瘤区域1cm以上的组织做对照。这些正常对照组的样本没有组织学改变的证据。细胞质cIAP1和cIAP2表达用不表达为0分,低表达为1分,中表达为2分,高表达为3分来记录0（负的）,+1（弱的）,+2（中间的）,and+3（强的）来记录评价。细胞核cIAP1平均5个随机显微镜下区域的染色强度被计算,并以0（0%）,+1（1-25%）,+2（26-50%）, and+3（>50%）记录,依照正染色细胞占肿瘤细胞总数的百分比来计算。结果：与正常膀胱上皮相比,膀胱癌患者的膀胱上皮cIAP1和cIAP2表达明显增强,（cIAP1-C:P<0.01, cIAP2-C:P<0.01, cIAP1-N:P<0.01）核c-IAP1的表达与患者性别（P=0.92）、肿瘤个数（P=0.95）之间无显著性差异,与膀胱癌病理分期（肌层侵犯与非肌层侵犯,P<0.01）,病理分级（低分化和高分化,P<0.01）之间有显著性差异。结论：（1） c-IAP1和c-IAP2在正常膀胱上皮与膀胱癌组织中分布有所不同。c-IAP1不仅位于细胞浆,也可以出现于细胞核中,c-IAP2仅见于细胞浆中。（2） c-IAP1, c-IAP2在膀胱移行癌组织中表达率明显高于正常膀胱上皮组织,其差异有明显的统计学意义。（3）本实验研究证实了膀胱癌中c-IAP1和c-IAP2是过表达的,细胞核cIAP-1过表达在膀胱癌中和肿瘤分期分级以及侵袭复发有很大关系。提示cIAP1-N的可能是一个有用的预测膀胱癌的预后和基因治疗膀胱癌的有效指标。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 主要英文缩略词表
• 第一章 前言
• 第二章 材料和方法
• 第三章 结果
• 第四章 讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 综述
• 参考文献