吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究

论文摘要

吲哚二酮哌嗪类化合物是一类重要的杂环化合物,自然界中存在许多含有此结构单元的物质。由于此类物质具有多种生物活性,特别是抗菌和抗肿瘤活性,因此它们的合成得到了广泛的研究。本文首先对吲哚二酮哌嗪化合物的合成方法进行了综述,然后对该类化合物的合成及其抑菌活性进行了研究。以L-色氨酸为原料,通过“二氯亚砜法”合成得到L-色氨酸甲酯盐酸盐,然后脱去盐酸,分别与8种不同的醛或酮（苯甲醛、茴香醛、肉桂醛、糠醛、水杨醛、香草醛、对二甲氨基苯甲醛、丙酮）发生缩合反应形成希夫碱,最后经选择性还原得到8种N-取代L-色氨酸甲酯6a～6h,其中5种化合物未见文献报道,为新化合物,分别为化合物6b、6d、6e、6f、6g。Fmoc-L-脯氨酸经过酰氯化以后与N-取代L-色氨酸甲酯发生取代反应,然后在吗啡啉溶液中脱去Fmoc保护基,最后闭环得到目标化合物,通过这种方法最终合成了5种吲哚二酮哌嗪化合物1a～1e,其中3种化合物未见文献报道,为新化合物,分别为化合物1b、1d、1e。本课题研究过程中总共得到了15种化合物,包括L-色氨酸甲酯盐酸盐、8种N-取代L-色氨酸甲酯中间体、5种目标化合物以及1个副产物。这15种化合物通过核磁共振色谱、红外光谱以及元素分析等分析手段进行了表征,证明其结构的正确性。选取了两种细菌（金黄色葡萄球菌、大肠杆菌）和五种真菌（白菜黑斑病菌、小麦赤霉病菌、芍药炭疽病菌、辣椒疫霉病菌、苹果腐烂病菌）对目标化合物进行抑菌活性测试,结果表明:所得到的5种吲哚二酮哌嗪化合物对几种测试菌均具有不同程度的抑制活性,其中化合物1a对金黄色葡萄球菌具有明显的抑制活性,最小抑制浓度达到了1.56μg/ml,接近于青霉素钠。化合物1c对小麦赤霉菌、芍药炭疽病菌、苹果腐烂病菌均具有很好的抑制活性,抑制活性和阳性对照酮康唑相似,最小抑制浓度达到了6.25μg/ml。这5种目标化合物的抗肿瘤活性以及其它生物活性有待进一步研究。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 缩略词简表（Abbreviations）
• 1 吲哚二酮哌嗪化合物的合成研究进展（文献综述）
• 1.1 开环结构吲哚二酮哌嗪的合成
• 1.1.1 对映选择性合成
• 1.1.2 区域选择性合成
• 1.1.3 氨基酸缩合法合成
• 1.1.4 其他方法合成
• 1.2 闭环结构吲哚二酮哌嗪的合成
• 1.2.1 Pictet-Spengler 法合成
• 1.2.2 固相法合成
• 1.2.3 其他方法合成
• 1.3 螺环结构吲哚二酮哌嗪的合成
• 1.4 结论与展望
• 2 化合物合成设计分析
• 2.1 研究内容
• 2.2 合成路线的确定
• 3 合成实验
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 原料和规格
• 3.1.2 主要仪器和设备
• 3.1.3 L-色氨酸甲酯盐酸盐（3）的合成及表征
• 3.1.4 N-取代L-色氨酸甲酯的合成及表征
• 3.1.5 Fmoc-L-Pro-Cl 的合成
• 3.1.6 吲哚二酮哌嗪终产物的合成及表征
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 L-色氨酸甲酯化反应研究
• 3.2.2 氨基酸酯盐酸盐脱盐酸研究
• 3.2.3 氨基酸与醛酮缩合反应研究
• 3.2.4 希夫碱（亚胺）还原反应研究
• 3.2.5 Fmoc-L-脯氨酸酰氯的制备
• 3.2.6 Fmoc 保护氨基酸脱保护机理分析
• 3.2.7 中间体及终产物结构表征分析
• 3.3 本章小结
• 4 吲哚二酮哌嗪化合物的抑菌活性实验
• 4.1 材料试剂及仪器
• 4.1.1 测试材料
• 4.1.2 试剂及规格
• 4.1.3 主要仪器和设备
• 4.1.4 测试菌株
• 4.1.5 培养基
• 4.2 实验步骤
• 4.2.1 培养基和菌悬液的制备
• 4.2.2 吲哚二酮哌嗪化合物最小抑菌浓度（MIC）的测定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 目标化合物1a～1e 对细菌的最小抑制浓度
• 4.3.2 目标化合物1a～1e 对真菌的最小抑制浓度
• 4.4 本章小结
• 5 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 课题展望
• 5.3 进一步研究建议
• 参考文献
• 致谢
• 附录
• 硕士期间发表论文情况