论文摘要
胞嘧啶的甲基化是遗传物质的一种重要修饰方式,增加了DNA的信息储量。但同时由于甲基化胞嘧啶本身的不稳定,它成为细胞内突变的一个重要来源。甲基化胞嘧啶在生理条件下极易发生自发脱氨,生成胸腺嘧啶,产生G/T错配。这种突变频率远高于胞嘧啶,严重威胁基因组的稳定性。在哺乳动物中两个胸腺嘧啶糖基化酶TDG和MBD4通过起始胸腺嘧啶的碱基切除修复过程来修复G/T错配。但这种修复只是DNA水平上的修复,而DNA甲基化状态—表观遗传学水平上的信息并没有得到回复,这样DNA经过一次复制后就会产生甲基化谱式的丢失。在DNA修复过程中,DNA甲基化状态到底如何恢复是本论文的研究重点。我们证实了DNA甲基转移酶Dnmt3a能与胸腺嘧啶糖基化酶TDG相互作用。Dnmt3a的PWWP结构域和催化结构域介导了与TDG的N端部分的相互作用。Dnmt3a和TDG的相互作用也影响二者的酶活力:Dnmt3a能刺激TDG的糖基化酶活力而TDG反过来能抑制Dnmt3a的甲基转移酶活力。另外,Dnmt3a还能与碱基切除修复途径中的因子DNA连接酶ligase III相互作用。这些证据显示DNA的G/T错配修复与DNA甲基化谱式的回复之间可能存在偶联关系。对甲基化胞嘧啶自发脱氨后的DNA修复与甲基化谱式的回复的分子机理和生物学功能的研究,有助于我们理解DNA甲基化谱式稳定维持的分子机理,最终有助于更好地理解包括癌症在内的人类重大疾病的表观遗传机制。
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标签：甲基转移酶论文; 甲基化论文; 错配修复论文; 胸腺嘧啶糖基化酶论文;