基底样型乳腺癌的临床病理研究和分子机制初探

论文摘要

目的基底样型乳腺癌是乳腺癌分子分型中引起广泛关注的一个乳腺癌亚型,因具有独特的基因表达特点,而需要不同于一般乳腺癌的治疗策略,因而临床对其识别尤为重要。然而,基底样型乳腺癌的研究尚处于起步阶段,目前尚无一致的诊断标准,其临床病理特点还有待深入探讨,其预后意义尚存有争议。目前基底样型乳腺癌的研究资料多来自西方国家,亚洲少有报道,国内仅见一篇报道,尚未见中国乳腺癌人群中其流行病、预后意义及分子机制的研究。本实验采用组织芯片、免疫组化、原位杂交和甲基化特异性PCR技术,通过一组大样本浸润性乳腺癌病例的研究:1,描述基底样型乳腺癌在中国乳腺癌人群中的流行病学、临床病理和预后特征,评估形态学指标的诊断价值;2,通过随访病例的研究分析不同诊断标准对其预后研究的影响,探讨基底样标记的预后意义;3,分析部分与细胞周期调控有关的癌基因和抑癌基因在基底样型乳腺癌的表达,结合mRNA水平和基因启动子甲基化状态初步探讨其发病机制,为深化对其认识及特异性治疗靶点的研究提供理论依据;方法1.1452例浸润性乳腺癌制作组织芯片,免疫组化检测ER、HER2、CK5/6、EGFR的表达,按照Nielsen标准将其分为luminal A型,luminal B型、基底样型、HER2过表达型和裸表达型,并分析各亚型的发病率、临床病理、形态学特点及预后意义。2.按照目前文献中常见的4种免疫组化诊断标准对该组乳腺癌分型,并比较4种不同的诊断标准下预后分析的差异;分析一组既表达基底样标记也表达HER2的乳腺癌（basal-HER2表型）的独特预后意义。3.免疫组化检测p53、p63、vim、cyclin D1、p16INK4a、p21WAF1、PTEN、BRCA1的表达,分析基底样型乳腺癌独特的表达特征,原位杂交、甲基化特异性PCR分别检测PTEN基因mRNA水平和启动子甲基化水平,分析其在乳腺癌发生发展中的作用。结果1.中国乳腺癌人群中基底样型乳腺癌的发病率为17.0%,具有发病年龄轻、肿瘤体积大和腋窝淋巴结转移率低、组织学分级高的特点。形态学上巢状或弥漫片状生长、中央疤痕形成、完全或部分推进性边缘、肿瘤内淋巴细胞浸润、梭形细胞或鳞状细胞化生的发生率均显著高于其它亚型乳腺癌。基底样型乳腺癌的无病生存率和总生存率均显著低于luminal A型,但与其它亚型无显著差异,基底样标记也不是乳腺癌独立预后因素。2.基底样型乳腺癌在Nielsen分型及Triple-negative分型中5年无病生存率及5年总生存率均显著低于luminal A型,Kim分型中5年无病生存率显著低于luminal A型,但5年总生存率无差异,BASAL-CK分型中基底样型与非基底样型5年预后无差异。4种分型种,基底样型乳腺癌均与其它ER阴性和luminalB型乳腺癌无显著生存差异。然而,Basal-HER2表型5年生存率不仅显著低于ER阳性亚型,而且显著低于其它ER阴性亚型乳腺癌,是乳腺癌中预后最差的类型。3.基底样型乳腺癌具有独特的显著高于其它非基底样型的p16、Vim、p63表达,p53表达显著高于除HER2以外的非基底样型乳腺癌;同时基底样型乳腺癌也具有与其它ER阴性乳腺癌相同的显著低于ER阳性乳腺癌的cyclin D1、PTEN、p21WAF1、BRCA1蛋白表达和PTEN mRNA水平,PTEN mRNA水平与其蛋白水平相关,PTEN启动子甲基化水平组间未见显著差异。结论基底样型乳腺癌具有独特的临床病理特点,在中国乳腺癌人群中的发病率与文献报道相似,其形态学指标虽无特异性,但可以作为诊断线索结合免疫组化做出准确判断。基底样型乳腺癌的基因表达既具有独特特点,也具有与其它ER阴性乳腺癌相同的特点。不同免疫组化诊断标准影响基底样型乳腺癌的预后分析,一个完善而一致的诊断标准是目前基底样型乳腺癌研究中急待解决的问题。此外,基底样标记不是乳腺癌独立预后因素。Basal-HER2表型是乳腺癌中预后最差的类型。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 基底样型乳腺癌的流行病学及临床病理特点和预后意义
• 一 材料和方法
• 二 结果
• 三 讨论
• 第二部分 不同免疫组化诊断标准对基底样型乳腺癌预后分析的影响
• 一 材料和方法
• 二 结果
• 三 讨论
• 第三部分 基底样型乳腺癌基因表达特点和分子机制初探
• 一 材料和方法
• 二 结果
• 三 讨论
• 小结
• 参考文献
• 综述 乳腺癌分子分型与基底样型乳腺癌
• 附录
• 致谢