论文摘要
研究背景和目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是在老年期发生的神经系统退行性变性疾病,是痴呆最常见的病因,临床上以隐袭起病、进行性智能衰退、认知功能障碍、多伴有人格改变等为主要特征。迄今AD发病机制尚不完全阐明。目前研究认为β-淀粉样蛋白（amyloid-beta protein,Aβ）聚集和淀粉样斑块（老年斑）形成及其神经毒性作用是AD发病和发展的重要病理学基础。近年来有研究表明,Aβ介导的炎症反应参与了AD病理过程,可能在AD发病机制中具有重要作用。然而,AD脑内炎症反应产生的诱发因素及其与AD认知障碍的关系尚未阐明。本项研究应用转人β-淀粉样前体蛋白/早老素-1（APP/PS1）基因AD小鼠及相匹配的正常小鼠,通过观察3月龄APP/PS1小鼠（脑内尚无淀粉样斑块）和12月龄APP/PS1小鼠（脑内已有淀粉样斑块沉积）学习记忆功能和炎症反应的变化,试图明确AD脑内炎症反应产生的诱发因素及其在AD发生和发展过程中的重要作用,为抗炎药物在防治AD中的应用提供实验基础。实验方法:选用雌性3月、12月龄APP/PS1小鼠及匹配的正常野生型（WT）小鼠。应用Morris水迷宫分别评定APP/PS1小鼠及相应WT小鼠的空间学习记忆功能;应用免疫组织化学法观察各组小鼠脑内淀粉样斑块、炎性细胞的变化;应用ELISA法观察各组小鼠脑内炎性因子（IL-1β、IL-6、TNFα、PGE2）的变化;观察APP/PS1小鼠脑组织中炎性因子（IL-1β、IL-6、TNFα、PGE2）含量与其学习记忆功能的相关性。实验结果:1.3月龄APP/PS1小鼠脑组织中尚无淀粉样斑块沉积,未见明显激活的星型胶质细胞和小胶质细胞,炎性因子（IL-1β、IL-6、TNFα、PGE2）的含量与WT小鼠相比无显著差异（P > 0.05）。2.12月龄APP/PS1小鼠脑组织中有大量淀粉样斑块沉积,并伴有大量激活的星型胶质细胞和小胶质细胞,炎性因子（IL-1β、IL-6、TNFα、PGE2）的含量显著高于同龄WT小鼠和3月龄APP/PS1小鼠（P < 0.05）。3.3月龄APP/PS1小鼠空间学习功能较WT小鼠无显著差异（P > 0.05）,而其空间记忆功能较WT小鼠显著下降（P < 0.05）;相关性分析表明,3月龄APP/PS1小鼠脑组织中炎性因子（IL-1β、IL-6、TNFα、PGE2）的含量与其空间记忆功能均无显著相关性（P > 0.05）。4.12月龄APP/PS1小鼠空间学习、记忆功能较WT小鼠均显著下降（P < 0.05）;相关性分析表明,12月龄APP/PS1小鼠脑组织中炎性因子（IL-1β、IL-6、TNFα、PGE2）的含量与其空间学习、记忆障碍均有显著相关性（P < 0.05）。实验结论:1.淀粉样斑块形成之前（3月龄APP/PS1小鼠）,脑组织中无明确的炎症反应;而淀粉样斑块沉积之后（12月龄APP/PS1小鼠）,脑组织中存在显著的炎症反应,提示AD脑内炎症反应的产生与淀粉样斑块形成密切相关,Aβ沉积可能是导致脑内炎症反应的直接诱发因素。2.在淀粉样斑块形成之前,3月龄APP/PS1小鼠虽已有空间记忆功能障碍,但脑内无明确炎症反应且炎性因子与其空间记忆功能障碍无相关性,提示炎症反应在AD早期记忆障碍发生过程中无直接作用。3.在淀粉样斑块形成之后,12月龄APP/PS1小鼠脑内炎症反应显著增加且与其空间学习、记忆功能障碍密切相关,提示炎症反应在AD学习记忆障碍进展过程中具有重要作用。综上,研究结果表明AD脑内炎症反应随Aβ沉积而产生,并在AD病情进展过程中具有重要作用。