论文题目: ESI-MS应用于三氯氧磷与氨基酸及四氢呋喃反应的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 有机化学
作者: 周贵积
导师: 赵玉芬
关键词: 氨基酸,肽酯,四氢呋喃,开环,三氯氧磷
文献来源: 厦门大学
发表年度: 2005
论文摘要: 在自然界中存在不同形态的蛋白质和活性多肽,它们具有不同的生物功能。这些种类繁多的蛋白质和多肽,从化学结构上看,都是由氨基酸残基通过酰胺键(肽键)连接而成的。多肽的合成从20世纪初Fisher的工作开始。随着各种经典方法的建立,在五十年代出现了高潮。近几十年来,相继发现了许多有生理活性的小肽,存在于垂体、下丘脑、消化道、各种腺体甚至神经系统、循环系统中。但它们的天然含量极少,因此研究肽的合成方法是一项重要的课题。形成肽键的基本方法,可以活化氨基也可以活化羧基,但是迄今为止普遍使用的都是活化羧基的方法。五十年代广泛使用的肽键合成方法为混合酸酐法,活泼酯法和碳二亚胺(DCC)缩合试剂法等。目前常用的主要有液相合成法、固相合成法和酶促法。有机磷试剂作为一类肽缩合试剂已被认识并在多肽合成中得到应用,并且有一些有机磷缩合剂在肽合成中表现出优异的性能。赵玉芬教授领导的生命有机磷研究小组多年的研究结果发现,N,O-二(三甲基硅基)氨基酸(BTMS-AA)与O,O-二芳基磷酰氯(如O,O-亚苯基磷酰氯)反应生成N-磷酰-α-氨基酸后,可以发生自组装反应,得到七肽或八肽自组装产物。此外,在磷酰基活化下,氨基酸也能通过自组装反应形成多肽。迄今为止,已经发展了很多切断醚C-O键的方法,其中最具有吸引力的方法是酰基化切断C-O键的方法,因为这种方法可以产生一些很有用的酯,还有就是各种各样的路易斯酸(比如TiCl4和ZnCl2)和低化合价态的金属络合物(比如Mo(CO)6)均可用作此法的催化剂。本文研究发现,三氯氧磷不但可以使四氢呋喃开环寡聚,还可以使THF开环并与羧酸反应生成4-氯丁基酯。从实际应用来考虑,THF/POCl3摩尔比为2,反应13小时可以产生55%双4-氯丁基醚,此反应条件具有潜在的实际应用价值。
论文目录:
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符号缩写表
第一章 前言
1.1 氨基酸的成肽反应
1.1.1 固相合成法
1.1.2 酶促合成法
1.1.3 氨基酸自组装成肽
1.2 磷试剂在多肽合成中的作用
1.2.1 磷与氨基酸的形成
1.2.2 磷试剂在肽的前生源合成中的作用
1.2.3 磷试剂在肽的化学合成中的作用
1.3 四氢呋喃的开环反应文献回顾
1.3.1 三烷基氧鎓盐促使THF 开环
1.3.2 超酸及超酸酯（superacid ester）促使THF开环
1.3.3 无机试剂促使THF 开环
1.3.4 磷试剂促使THF 开环
1.3.5 四氢呋喃的酰基化开环
1.4 生物质谱技术在肽和蛋白分析中的应用
1.4.1 软电离技术
1.4.2 生物质谱与肽和蛋白的分析
1.5 博士论文的选题思想及主要内容
1.5.1 本论文的选题思想
1.5.2 本论文的主要内容
参考文献
第二章 肽-4-氯丁基酯的一锅合成法及其电喷雾质谱分析
2.1 实验部分
2.1.1 仪器与试剂
2.1.2 肽-4-氯丁基酯库的一锅合成法
2.1.3 二肽-4-氯丁基酯氨基的保护
2.1.4 一般肽酯库的质谱分析条件
2.2 结果与讨论
2.2.1 产物结构的确证
2.2.1.1 DL-丙氨酸与三氯氧磷反应的质谱分析
2.2.1.2 m/z 251 的多级质谱分析
2.2.1.3 丙氨酸二肽-4-氯丁基酯(m/z 251)的二级高分辨质谱分析
2.2.1.4 ~1HNMR 与~(13)CNMR 对结构的确证
2.2.2 氨基酸与三氯氧磷的反应
2.2.3 氨基酸的肽-4-氯丁基酯库的质谱表征
2.2.3.1 氨基酸的肽-4-氯丁基酯库在正离子模式下的电喷雾质谱表征
2.2.3.2 氨基酸的肽-4-氯丁基酯库的高分辨质谱表征
2.2.4 氨基酸的肽-4-氯丁基酯的多级质谱分析
2.2.4.1 氨基酸-4-氯丁基酯的二级质谱分析
2.2.4.2 二肽-4-氯丁基酯的多级质谱分析
2.2.4.3 亮氨酸二肽-4-氯丁基酯(L~(21))的多级高分辨质谱分析
2.2.4.4 三肽-4-氯丁基酯的二级质谱分析
2.2.4.5 四肽-4-氯丁基酯的二级质谱分析
2.2.5 小结
2.2.6 柱色谱分析氨基酸与三氯氧磷在THF 中反应的产物
2.3 本章小结
参考文献
第三章 肽-4-氯丁基酯合成的机理及其手性研究
3.1 实验部分
3.1.1 仪器与试剂
3.1.2 三氯氧磷作用下肽酯合成的质谱、磷谱及碳谱跟踪分析
3.1.3 二肽-4-氯丁基酯的合成及氨基的保护
3.1.4 苄氧羰基（Z）保护氨基的二肽-4-丁基酯的表征
3.1.4.1 Z-Ala-Ala-O(CH_2)_4Cl
3.1.4.2 Z-Val-Val-O(CH_2)_4Cl
3.1.4.3 Z-Ile-Ile-O(CH_2)_4Cl
3.1.4.4 Z-Leu-Leu-O(CH_2)_4Cl
3.1.4.5 Z-Phe-Phe-O(CH_2)_4Cl
3.1.5 4-氯丁醇的制备
3.1.6 标准品Z-L-Ala-L-Ala-OH 和Z-L-Ala-D/L-Ala-OH 的合成
3.1.7 标准品 Z-L-Ala-L-Ala-O(CH_2)_4Cl 和 Z-L-Ala-D/L-Ala-O(CH_2)_4Cl 的合成
3.1.8 氨基保护的丙氨酸二肽-4-氯丁基酯的高效液相色谱分析
3.2 结果与讨论
3.2.1 氨基酸与三氯氧磷在四氢呋喃中反应机理研究
3.2.1.1 亮氨酸与三氯氧磷在THF 中反应的质谱跟踪
3.2.1.2 亮氨酸与三氯氧磷在THF 中反应的磷谱跟踪
3.2.1.3 肽-4-氯丁基酯生成的可能机理
3.2.1.4 经历酰氯中间体的反应机理的提出
3.2.2 氨基酸消旋化的问题研究
3.2.2.1 HPLC 对DL-、L-及D-丙氨酸与三氯氧磷在THF 中回流反应产物的分析
3.2.2.2 标准品 Z-L-Ala-L-Ala-O(CH_2)_4Cl 和Z-L-Ala-D/L-Ala-O(CH_2)_4Cl 的HPLC 分析
3.2.2.3 氨基酸消旋化的机理解释
3.2.2.4 量子化学计算说明氨基酸消旋化经历氨基酸－磷酸混酐中间体的可能性
3.2.2.5 小结
3.3 本章小结
参考文献
第四章 四氢呋喃在三氯氧磷作用下的开环寡聚及其机理研究
4.1 实验部分
4.1.1 仪器与试剂
4.1.2 四氢呋喃开环寡聚的质谱跟踪
4.2 结果与讨论
4.2.1 四氢呋喃开环寡聚的质谱跟踪分析
4.2.2 中间产物的高分辨质谱分析
4.2.3 四氢呋喃与三氯氧磷加热回流反应可能机理的提出
4.2.4 化合物的多级质谱分析
4.2.4.1 系列化合物(HO)_2P(O)[O(CH_2)_4]nCl（4a-e）多级质谱分析
4.2.4.2 4c(m/z 333)的二级高分辨质谱分析
4.2.4.3 氯同位素裂解过程中的显示
4.2.4.4 系列化合物(HO)_2P(O)[O(CH_2)_4]nOP(O)(OH)2（5a-d）的多级质谱分析
4.2.4.5 系列化合物 Cl(CH_2)_4[O(CH_2)_4]nCl（6a-d）的多级质谱分析
4.2.5 ESI多级串联质谱的优越性
4.3 本章小结.
参考文献
第五章 四氢呋喃与三氯氧磷反应的应用研究
5.1 实验部分
5.1.1 仪器与试剂
5.1.2 含双4-氯丁基的醚的合成
5.1.3 THF 开环寡聚产物Cl(CH_2)_4[O(CH_2)_4]nCl 的表征
5.1.3.1 1,4-Dichlorobutane
5.1.3.2 1-Chloro-4-(4-chloro-butoxy)-butane or Bis(4-chlorobutyl) ether
5.1.3.3 1-Chloro-4-[4-(4-chloro-butoxy)-butoxy]-butane
5.1.3.4 1-Chloro-4-[4-[4-(4-chloro-butoxy)-butoxy]-butoxy]-butane
5.1.3.5 1-Chloro-4-[4-[4-[4-(4-chloro-butoxy)-butoxy]-butoxy]-butoxy]-butane
5.1.3.6 1-Chloro-4-[4-[4-[4-[4-(4-chloro-butoxy)-butoxy]-butoxy]-butoxy]-butoxy]-butane
5.1.3.7 1-Chloro-4-[4-[4-[4-[4-[4-(4-chloro-butoxy)-butoxy]-butoxy]-butoxy]-butoxy]-butoxy]-butane.
5.2 结果与讨论
5.2.1 三氯氧磷参与THF 开环寡聚反应
5.2.2 四氢呋喃与三氯氧磷不同摩尔比对反应产物的影响
5.2.3 小结
5.3 本章小结
参考文献
第六章 总结
附录1 论文图表检索
附录2 化合物图谱
攻读博士学位期间发表的论文
致谢
发布时间: 2006-12-11
参考文献
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- [10].有机磷辅助氨基酸自组装成肽及其机理研究[D]. 付华.清华大学1998