论文摘要
恩诺沙星是畜禽和水产专用喹诺酮类抗菌药物,口服吸收好,血药浓度高且稳定,能广泛分布于组织中,其代谢产物环丙沙星由于对畜禽多种致病菌的抗菌活性要强于恩诺沙星,因此显示明显的抗菌药后效应（PAE）。然而,恩诺沙星味苦,直接投药或者混饲给药,动物常常拒食,从而导致动物口服给药往往疗效较差。硬脂酸系从动、植物油脂中得到的固体脂肪酸,常作为固体分散体的载体,具有掩味、缓释的作用。海藻酸钠和壳聚糖是生物相容性好、可降解的天然高分子材料,作为微囊囊材用于药物的掩味和缓释作用也收到了较好的效果。为了掩盖恩诺沙星的苦味并提高其缓释作用,本实验以恩诺沙星为原料药,先以硬脂酸为载体材料,采用乳化溶剂扩散法首先制备恩诺沙星的硬脂酸固体分散体（ENRO-SD）;再以海藻酸钠和壳聚糖为囊材,以外部凝胶法制备出ENRO-SD的壳聚糖一海藻酸钙微囊（MS）,并对该微囊相关性质及在家兔体内的药代动力学性质进行了考察。本实验通过配制不同浓度的恩诺沙星溶液给猪饮水,测得猪对恩诺沙星的苦味阈值为2μg/mL。以猪对恩诺沙星的苦味阈值和包封率为指标,采用单因素实验和正交试验设计优化恩诺沙星微囊的制备工艺,得到的最佳工艺为：按1：1质量比将恩诺沙星和硬脂酸溶于二氯甲烷中,配成含药浓度为0.15g/mL的有机溶液。常温下将该溶液注入体积比为1：10、温度为25℃的含PVA20g/L的水中,随后升温至40℃,持续搅拌使二氯甲烷挥发完后,即得恩诺沙星固体分散体的水混悬液。在含恩诺沙星固体分散体的混悬液中加入海藻酸钠,使海藻酸钠浓度为15g/L,然后以8ml/min的速度用1 0号针头将其滴于含CaCl2浓度为100g/L的壳聚糖溶液中,固化10min,干燥后即得呈球形和类球形的双重包被恩诺沙星微囊,其载药量为20.3%,包封率为89.8%。通过微囊的粒径、不同介质中体外溶出试验和稳定性考察结果表明,微囊的平均粒径为273.67μm；模拟口腔液中30s释放度小于2μg/mL,pH1.2盐酸溶液中2h的累积释放度为8.1%,pH6.8磷酸盐缓冲液中48h累积释放度为91%；光照、高温10天及高温5天后,其口腔释放度均小于2μg/mL,质量稳定。将恩诺沙星原料药和恩诺沙星微囊分别混饲给猪食用,并统计猪的采食量,测试恩诺沙星微囊的掩味效果。结果微囊组的采食量与猪的正常采食量相当,且明显高于ENRO原料药组,具有良好的掩味效果。以上结果说明本实验研究的恩诺沙星微囊具有良好的掩味、肠溶、缓释性能,并具有良好的稳定性。将恩诺沙星和恩诺沙星微囊给家兔灌胃进行药代动力学实验。结果显示,恩诺沙星组Ka为（1.144±0.539）1/h,tl/2。为（5.552±1.736）h,t 1/2β为（5.587±1.594）h,AUC（0-∞）为（11.242±2.968）mg/L*h, Tmax为（0.5±0.118）h,Cmax为（1.651±0.941）mg/L,其拟合方程为：C （ENRO）=1.226e-0.125t+0.002e-0.124+1.228e-1.144;恩诺沙星微囊组Ka为（0.576±0.148）1/h,t1/2a为（2.344±1.004）h,h/213为（30.104±1.802）h,AUC（O-∞）为（32.767±3.362）mg/L*h,, Tmax为（2±0.198）h, Cmax为（1.462±0.177）mg/L,其拟合方程为：C（MS）=4.576e-0.296+0.62e-0.023+5.196e-0.576。恩诺沙星微囊组较其原料药组具有明显的缓释和生物利用度提高的特点。本实验成功制备恩诺沙星掩味微囊,此法工艺可行,质量可控。药物质量评价、药代动力学实验表明,该微囊具有良好的掩味和缓释作用,具有投药方便、稳定性增加、生物利用度增大等特点,具有很好的应用前景。