陈胜冶学兰（审校）
（青海大学附属医院神经内科青海西宁810001）
【摘要】脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是指脑内微小动脉血管壁严重损害后出现的血液的外渗，造成含铁血红素的局部沉积，常发生于基底节与丘脑区[1]，是一种脑实质的亚临床损害。CMBs在临床上一般无任何症状及相应的神经体征，且常规的头颅CT和MRI不能检测，不能引起临床医师的重视。近年来随着影像技术的发展，磁共振梯度回波（gradient-echo，GRE）T2WI序列和磁敏感加权成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)技术对CMBs有高度的敏感性，影像上表现为质地均匀、圆形或椭圆形、边境清楚、直径在2-5mm或2-10mm之间的低信号影。很多研究表明，CMBs病灶越多，发生脑卒中的风险就越高，尤其再发脑出血的风险可显著增高。然而在CMBs的防治上没有统一的标准，故对CMBs的用药原则给予综述。
【关键词】脑微出血；用药；原则
【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）06-0008-03
ResearchprogressoftheprincipleinpatientswithmedicationofmicrobrainhemorrhageChensheg,YeXuelan.
AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,QinghaiProvince,Xining810001,China
【Abstract】Microbrainhemorrhage(cerebralmicrobleeds,CMBs)referstothewallafterseriousdamageofthebrainarteryoftinybloodextravasation,causelocaldepositcontainingbloodredelement,oftenoccurinthebasalgangliaandthalamuszone,isakindofparenchymaldamagesubclinical.CMBsingeneralwithoutanyclinicalsymptomsandthecorrespondingneurologicalsigns,routineheadCTandMRIcan't,can'tcausetheattentionofclinicians.Inrecentyears,withthedevelopmentofvideotechnology,magneticresonanceimaging(mri)gradientecho(gradientecho,GRE)magneticsensitiveweightedT2WIsequencesandimaging(susceptibilityweightedimaging,SWI)techniquehashighsensitivitytoCMBs.ManystudieshaveshownthatthemoreCMBslesions,thehighertheriskforstroke,especiallycansignificantlyhigherriskofrecurrenceofcerebralhemorrhage.ThisarticlesummarizestheuseofCMBsprinciple.
【Keywords】Microbrainhemorrhage;Druguse;Theprincipleof
1.CMBs诊断、病理、发病机制、分级
1.1诊断
目前CMBs的诊断主要依靠影像学：磁共振梯度回波（GRE）T2加权成像和磁敏感加权成像(SWI)[2],其中较为公认的诊断标准为[3]：(1)MR-GRE和SWI上低密度信号缺失灶，常规T1、T2序列不能显示。（2）体积较小、圆形或卵圆形、边境清晰，直径在2～5mm或2～10mm之间。（3）病灶至少被脑实质围绕1/2以上。（4）除外其他具有相似影像学表现（如钙化、弥漫性轴索损伤、小血管流空影、海绵状血管瘤,血管畸形、肿瘤、外伤[4]）等。
1.2病理
有学者认为CMBs是由于成纤维脂透明变性或者是微血管病变淀粉样蛋白在邻近的畸形血管中含铁血黄素的沉积[5]；常发生在毛细血管、小动脉和微小动脉，微小动脉脂质透明样变性和中重度的淀粉样蛋白血管壁沉积是CMB的最主要的血管病理改变[6]，又有学者认为血管周围的炎症反应也是造成CMBs的病理基础[7]。
1.3发病机制
（1）缺血缺氧等代谢异常造成的血管壁营养不良或脑小动脉的直接破裂和血液外渗（2）脑缺血再灌注和脑水肿对血管的损伤（3）血管周围间隙的扩大导致跨壁压增大，诱发微出血[8]。
1.4CMBs分级标准：
Ⅰ级：无CMBs；Ⅱ级：1～2个CMBs；Ⅲ级：3～10个CMBs；Ⅳ级：＞10个CMBs[9]
2.CMBs与抗血小板药物
抗血小板药物尤其是阿司匹林在脑血管病患者中二级预防尤为重要，然而存在CMBs的患者抗血小板药物能否应用及怎么应用，存在争议，也没有统一的指南，研究证实：应用抗血小板药物的患者CMBs发生率高，并且发生率与服药剂量呈正相关[10]；Gregoire等研究显示：CMB病灶常见于使用抗血小板药物后的脑出血患者[11]；2009年荷兰鹿特丹研究人员对1062例使用抗血小板药物的老年人研究得出了上诉同样的结论，并指出对于可能患有心脏病和卒中的人群来说，抗血小板药物利大于弊，对于一些脑出血出现脑淀粉病变症状人群，抗血小板药物的弊端（引起脑出血）可能会更显著[12]；2008年有学者发表了脑梗死伴发CMB-s的患者使用抗血小板药物风险与获益的研究结论为：对于腔隙性梗死，应用抗血小板治疗时发生脑出血和脑出血死亡的风险与脑内CMB个数成正比，当CMB-s点的数量超过5个时，使用抗血小板药物治疗，其利小于弊[13]；陈佳等研究了107例急性脑梗死患者发现：在合并CMBs的急性脑梗死患者，前2周急性期内使用抗血小板聚集药物治疗与CMBs的发生及脑梗死后出血性转换关系不大，但对于伴有大量CMBs的急性脑梗死患者使用抗血小板治疗时仍需保持谨慎态度[14]。然而也有不少学者做了相关的研究发现抗血小板药物的服用与CMBs并没有直接的关系[15]。抗血小板药物治疗就像一把双刃剑，它既可以抗血栓治疗，又能导致出血，因此应用必须谨慎。
3.CMBs与抗凝药物治疗
临床抗凝药物应用较为普遍，尤其心房颤动的患者中华法林应用较多，随着华法林的应用抗凝相关性脑出血的发生率增加了5倍，并且有明显增加的趋势。CMBs的患者是否仍可以应用抗凝药物呢?这是目前临床医师关注的热点问题。有研究表明：使用抗凝药物治疗的患者在1年内发生脑出血的概率为2.5%[16]；Ueno等对87例心源性栓塞病人接受华法林治疗发生脑卒中的研究发现：出血性脑卒中明显高于缺血性卒中，并且CMBs点个数前者较多[17]；Lee等研究门诊服用华法林患者发现：CMBs与华法林相关性脑出血独立相关[18]；Lovelock等发现服用华法林的脑出血患者CMBs点数量多于未服华法林患者，并且与脑出血发生的风险率有密切的联系[19]；Flaherty等的病例对照研究显示：应用华法林治疗的患者中，CMBs更多出现在服用华法林导致出血的患者中[20]。所以在心脑血管疾病的二级预防中，抗凝药物的应用，应权衡利弊。
4.CMBs与他汀类药物
服用他汀类降脂治疗能否加重CMBs的风险呢？在脑卒中的一级预防中他汀类药物可降低脑血管病高危人群脑卒中的发生率，不增加出血性卒中的发生率[21]；而在脑卒中的二级预防中，尚无充分证据。早期的研究表明降脂治疗后出血性卒中的发生率有所上升。有些研究发现：用他汀类药物治疗出血性脑卒中发生率略微增加19%[22]；有研究表明CMBs灶数量与总胆固醇水平＜4.27mmol/L和高密度脂蛋白水平＞1.47mmol/L有关[23]；SHIMAMURA等研究指出80mg阿托伐他汀降脂治疗后可增加脑卒中患者脑出血的风险[24]。然而也有不少研究得出了与上述相反的结论。因此用此类药物时必须根据病人自身情况，以确定用量及疗程。
5.CMBs与溶栓治疗
有研究证实：对于急性脑梗死患者，溶栓开始的时间越早，治疗的受益就越大[25]，同时提出溶栓治疗增加了脑梗死后发生症状性脑出血的风险[26]。早期的一些前瞻性研究也提示脑梗死的微出血患者溶栓后增加了症状性脑出血的风险[27]。陈红涛对100例急性脑梗死患者回顾性研究显示：急性脑梗死合并CMBs患者进行静脉溶栓治疗后可以增加其发生重度CMBs的几率，并且使其发生出血转化的风险增加[28]；然后一些研究却得出了相反的结论：CMBs的数目并不是超急性期脑梗死溶栓后症状性脑出血的独立危险因素[29]；另有报道指出：来自欧洲、北美和亚洲的13个研究中心的570例急性缺血性脑卒中患者无论初始的CMB的程度怎样，经溶栓治疗后症状性脑出血均会发展，这些研究表明，需溶栓治疗的患者，CMBs增加脑出血的风险可忽略不记。但近期的研究，在排除了偏倚和样本量的影响，明确了溶栓后出血症状的几率仍是有增加的趋势[30]。当CMBs点数目少于3个时，静脉溶栓治疗较为安全[31]，当数目较多时患者可能更易发生脑出血[32]。所以在溶栓治疗前后，应对患者的脑血管的综合情况做出评价。
6.展望
综上所述，CMBs在健康和脑卒中的人群中患病率很高，CMBs又与出血性脑卒中和抗栓药治疗后引起的症状性脑出血有着必要的联系。目前抗血小板、抗凝、他汀类药物和溶栓治疗，在脑血管疾病的二级预防和治疗中十分重要，但抗栓药物在用药剂量和持续时间上国际上没有统一的标准。因此，用这类药物治疗和预防脑血管病时，必须综合病人自身情况，做出慎重的选择。然而随着医学事业的发展，抗栓药物在脑血管疾病中治疗和预防，有待进一步研究。
【参考文献】
[1]蔡志友，陈光辉，涂汉军等.CMBs：预防及治疗之路还有多远？[J].湖北医药学院学报，2015,34（3）:211-217.
[2]ShamsS，MartolaJ，CavallinL，etal.SWIorT2:WhichMRISequencetoUseintheDetectionofCerebralMicrobleeds?TheKarolinskaImagingDementiaStudy[J].AJNRAmJNeurcradiol,2015.
[3]孙亚楠，杨阳，宫恒恒等.CMBs的临床表现及意义[J].中华老年心血管病杂志，2014,16（5）：556-558.
[4]王小强，吴君仓。CMBs对认知功能的影响及其发病机制研究进展[J]。中华神经科杂志，2012,45:192-194.
[5]李婷，张微微。CMBs的研究新进展。北京医学，2015,37（1）：41-43.
[6]FisherM,FrenchS,JiP,etal.Cerebralmicrobleedsintheelderly:apathologicalanalysis[J].stroke,2010,41:2782-2785.
[7]SchragM,McAuleyG,PomakianJ,etal.Correlationofhypointensi-tiesinsusceptibility-weightedimagestotissuehistologyind-ementiapatientswithcerebralamyloidangiopathy:apostmortemMRIstudy[J].ActaNeuropathol,2010,119:291-302.
[8]蔡志友，陈光辉，涂汉军。CMBs：预防及治疗之路还有多远？湖北医药学院学报。2015,34（3）：211-217.
[9]LEESH,PARKJM,KWONSJ,etal.Leftventficularhypertrophyisassociatedwithcerebralmicrobleedsinhypertensivepatients[J].Neurology,2004,63(1):16-21.
[10]VernooijMW,HaagMd,vanderlugtA,etal,Useofantithromboticdrugsandthepresenceofcerebralmicrobleeds[J].,ArchNeurol,2009,66(6):714-720.
[11]GregoireSM,J?gerHR,YousryTA,etal.Brainmicrobleedsasapotenrialriskfactorforantiplatelet-relatedintracerebralhaemorrhage:hospital-based,case–controlstudy[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2010,81(6):679-684.
[12]MeikeW,MendelD,AadM,etal.UseofAntithromboticDrugsandthePresenceofCerebralMicrobleeds-TheRotterdamScanStudy[J].ArchNeurol,2009,66(6)：714-720.
[13]SooYO,YangSR,LamWW,etal.Riskvsbenefitofantithrombotict-herapyinischaemicstrokepatientswithcerebralmicrobleeds.JNeurol,2008,255:1679-1686.
[14]陈佳，刘维洲，潘华，储赵虎。急性脑梗死伴CMBs患者的抗血小板治疗。临床荟萃。2012,27（14）：1197-200.
[15]KyungC,TaeH,MinK.NoSignificantassociationofaspirinusewithcerebralmicrobleedsintheasymptomaticelderly[J].Journ-aloftheNeurologicalSciences,2012,319:56-58.
[16]HylekEM,Evans-MolinaC,SheaC,etal.Majorhemorrhageandtolerabilityofwarfarininthefirstyearoftherapyamongelderlypatientswithatrialfibrllation[J].Circulation,2007,115(21):2689-96.
[17]UeliOH,NakaH,Ohshitaetal.Associationbetweencerebralmicro-bleedsonT2-weightedMRimagesandrecurrenthemorrhagicstrok-einpatientstreatedwithwarfarinfollowingischemicstroke[J].AJNRAmJNeuroradiol,2008,29:1483-86.
[18]LeeSH,RyuWS,RohJK,Cerebralmicrobleedsareariskfactorf-orwarfarin-relatedintracerebralhemorrhage[J].Neurology,2009,171-176.
[19]LovelockCE,CordonnierC,NakaH,etal.Antithromboticdruguse,cerebralmicrobleedsandintracerebralhemorrhage:asystematicreviewofpublishedandunpublishedstudies[J].Stroke,2010,41:1222-1228.
[20]FlahertyM,KisselaB,WooD,etal.Theincreasingincidencelfan-ticoagulant-associatedintracerebralhemorrhage.Neurology,2007,68(2):116-121.
[21]方向华。卒中的流行趋势、危险因素研究与预防模式[J]。脑血管病理论与实践，2006:23.
[22]NodaH,IsoH,IrieF,etal.Low-densitylipoproteincholesterolc-oncentrationsanddeathduotointraparenchymalhemorrhage:thelbarakiPrefecturalHealthStudy[J].Circulation,2009,119(16):2136-2145.
[23]LeeSH,SaeHJ,YoonBW,etal.Lowconcentrationofserumtotalcholesterolisassociatedwithmultifocalsignallosslesionso-ngradient-echomagneticresonanceimaginganalysisofriskfac-torsformultifocalsignallosslesionsStroke,2002,33:2845-2849.
[24]SHIMAMURAN,OHKUMAH.Phenotypictransformationofsmoothmuscleinvasospasmafteraneurismalsubarachnoidhemorrhage[J].Trans-lStrokeRes,2014,5(3):357-364.
[25]MarlerJR,TilleyBC,LuM,etal,Earlystroketreatmentassociate-dwithbetteroutcome:theNINDSrt-PAStrokeStudy.Neurology,2000,55（11）：1649-1655.
[26]HackeW,DonnanG,FieschiC,etal.Associationofoutcomewithea-rlystroketreatment:pooledanalysisofATLANTIS,ECASS,andNIND-Srt-PAstroketrials.Lancet,2004,363(9411):768-774.
[27]KidwellSC,SaverJL,VillablancaJP,etal.Magmeticresonanceima-gingdetectionofmicrobleedsbeforethrombolysis:anemerginga-pplication.Stroke,2002,33(1):95-98.
[28]陈红涛。浅谈对急性脑梗死合并CMBs患者进行静脉溶栓治疗的效果。当代医药论丛。2015,13（6）：290.
[29]KimHS,LeeDH,RyuCW,etal.MultipleCerebralMicrobleedsinHy-peracuteIschemicStroke:ImpactonPrevalenceandSeverityofEarlyHemorrhagicTransformationAfterThrombolyticTreatment.AJR,2006,186（5）:1443-49.
[30]ShoamaneshA,KworkCS,LimPA,etal.Postthrombolysisintracranial-lhemorrhageriskofcerebralmicrobleedsinacutestrokepat-ients:asystematicreviewandmeta-analysis[J].IntJStroke,2013,8:348-356.
[31]DerexaL,NighoghossianaN,HermiercM,etal.ThrombolysisforIsc-hemicStrokeinPatientswithOldMicrobleedsonPretreatmentMRI.CerebrovascDis,2004,17（2-3）：238-41.
[32]GreenbergSM,EngJA,NingM,etal.Hemorrhageburdenpredictsrec-urrentintracerebralhemorrhageafterlobarhemorrhage.Stroke,2004,35(6):1415-1420.