论文摘要
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）是一类细胞内的金属蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在癌细胞中,HDACs的过度表达导致组蛋白与DNA结合力增加使染色体发生异常变构。与此同时,细胞周期抑制因子p21WAF1/ClP1的表达被抑制,肿瘤抑制因子p53的稳定性和与DNA结合的能力下降,而缺氧诱导因子（Hypoxia induciblefactor-1,HIF-1）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）表达量升高。研究发现,抑制HDACs的活性能有效的抑制癌细胞增殖,诱导细胞周期停滞和促进细胞凋亡,因此,HDACs成为抗癌药物设计的新靶点,开发HDACs抑制剂（HDACi）被视为肿瘤治疗一个有效的策略。异羟肟酸类小分子HDACi是近年来备受重视的一类HDACi,在体内和体外均显示出良好的抗肿瘤活性。2006年美国FDA批准了第一个异羟肟酸类HDACi—SAHA（通用名:Vorinostsat,商品名:Zolinza）用于治疗皮肤T细胞淋巴癌。随后,越来越多的HDACi陆续进入临床用于治疗和辅助治疗结肠癌、肺癌等实体瘤以及白血病、淋巴癌等血液系统的恶性肿瘤。本论文主要包括以下两部分:Part A:新的肉桂酰胺类HDACi的设计和合成。本研究以HDACs为靶点,以文献报道在体内外有较好的抗肿瘤活性的肉桂酰胺类异羟肟酸为先导化合物,借助于计算机辅助药物设计软件Sybyl 7.0,结合电子等排原理,设计了一系列新型的肉桂酰胺类衍生物,经酯化、Williamson醚化、皂化、缩合4步反应共合成了20个未见文献报道的新化合物,化学结构经IR、1HNMR、ESI-MS的波谱确证。通过体外抑酶活性检测和抗肿瘤细胞增殖试验发现了化合物4d和4n具有较好的活性。Part B:苯丙酰胺类衍生物抑制HDAC活性的构效关系研究:根据HDACs靶点结构和已有小分子抑制剂的构效关系,进行合理药物设计。我们将苯丙酸衍生物分别与5种不同的氨基酸（Gly,β-Ala,γ-GABA,对氨基苯甲酸和间氨基苯甲酸）拼合相接构建不同的分子骨架,再将末端羧基转化为异羟肟酸形成Zn2+鏊合结构域,从而设计与合成了一系列苯丙酰胺类异羟肟酸化合物。通过体外抑酶活性的研究比较发现,对位取代的苯甲酰胺类小分子化合物9d和9i活性最好。基于化合物9d和9i的母核结构—N-羟基-4-（3-苯丙氨基）苯甲酰胺（HPPB）,我们以HPPB为模板,以9d和9i为先导化合物,进一步设计、合成了一系列HPPB衍生物,体外抑酶活性检测发现化合物14h和14r的活性高于先导化合物及阳性对照药Vorinostat。
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