氧化苦参碱肠溶缓释微丸的研究

论文摘要

目的:优选出适宜辅料及工艺,研制氧化苦参碱（OMT）肠溶缓释微丸,为氧化苦参碱的临床应用新剂型的开发提供研究基础,并为水溶性药物缓释微丸的制备提供借鉴。方法:（1）以酸性染料显色,紫外-可见分光光度法测定氧化苦参碱的含量,建立氧化苦参碱的含量测定方法。（2）以微晶纤维素（MCC）为主要辅料,挤出滚圆法制备氧化苦参碱速释微丸;正交实验法考察处方中水与MCC的比例,挤出速度,滚圆时间,滚圆速度四种因素对成丸的影响,确定最佳挤出滚圆制备工艺;以微丸的粒径分布、圆整度、休止角、堆密度、脆碎度为指标考察所制得微丸的粉体学性质;以微丸在水中的一定时间内的释药量评价微丸的体外释放效果。（3）以各厂家树脂的特性粘度、溶液相对粘度及相同条件下的喷雾雾滴大小为考察指标,比较各类树脂的性质;以包衣锅法制备肠溶包衣微丸,单因素法考察影响包衣的三个因素,即包衣锅转速,包衣温度和喷枪压力,确定最佳包衣工艺;以OMT的速释微丸为丸心,聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ为包衣材料制备氧化苦参碱肠溶包衣微丸,以微丸在人工胃液和人工肠液中的释药量为指标评价包衣效果,优选最佳肠溶包衣材料。（4）采用不同规格的羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）及微晶纤维素（MCC）、海藻酸钠、壳聚糖、硬脂醇等为辅料,加入不同粘合剂,挤出滚圆法制备氧化苦参碱骨架缓释微丸,以所制得的微丸在水中的崩解时间及释放度为考察指标进行评价,优选骨架缓释微丸的处方。（5）通过比较各种规格EC的溶液相对粘度、喷雾雾滴大小、喷速及成膜时间,选出适宜的锅包法缓释包衣辅料;包衣锅包衣法制备氧化苦参碱缓释包衣微丸,以其体外释放度为指标评价包衣效果,并进行了溶出曲线的拟合;考察了增塑剂用量、致孔剂种类和用量以及不同包衣增重对药物释放的影响,确定最佳工艺。（6）根据以上实验结果,以优选的缓释包衣处方和肠溶包衣处方包衣锅包衣法制备OMT肠溶缓释微丸,以其体外溶出度为指标进行评价,并进行溶出曲线拟合。结果:（1）建立了酸性染料比色法测定OMT含量的方法,回归方程为m=0.151A-0.0025（r=0.9998）,氧化苦参碱在13μg～117μg之间与吸光度A值保持良好线性。以正交实验法优选出了OMT速释微丸的挤出滚圆法制备工艺,即水:MCC为0.90:1,45Hz挤出,40Hz滚圆7min,所制得的微丸粉体学性质良好,在水中30min的释药量均大于75%,符合中国药典（2005版）对于速释制剂的要求。（2）单因素法确定了包衣工艺为包衣锅转速50r/min,包衣温度30℃,喷枪压力为0.10MPa（表压）;优选出以湖州聚丙烯酸树脂Ⅲ为肠溶包衣材料,包衣增重15%制备OMT肠溶微丸。（3）实验中所制备的骨架微丸在水中的崩解时间较短,溶出度测定无缓释效果。以优选出的EC7为包衣材料,加入20%的邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、2%聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）,以95%的乙醇配制包衣液,制备出了有较好缓释效果的包衣微丸,溶出曲线符合一级释药动力学方程。以优选的湖Ⅲ和EC为包衣材料制备出了有较好体外释放度的OMT肠溶缓释微丸,溶出曲线同样符合一级释药动力学方程。结论:确定了以MCC为主要辅料制备OMT微丸的挤出滚圆制备工艺,制备的OMT微丸粒度均匀、圆整度好、硬度适宜,且工艺重现性良好;包衣锅包衣法可以用于实验室微丸的包衣,工艺比较稳定。氧化苦参碱为水溶性较大的药物,单靠微丸的骨架作用无法达到12h缓释效果,用EC包衣后可呈良好缓释效果,且制备工艺稳定。以实验分步优选的工艺及辅料制备出了有较好肠溶缓释效果的OMT微丸,为氧化苦参碱新剂型的开发提供了研究基础。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 文献综述
• 一、微丸的研究概况
• 二、氧化苦参碱的研究概况
• 三、薄膜包衣研究概况
• 参考文献
• 实验研究
• 第一部分 氧化苦参碱速释微丸的研究
• 1 试药与仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 制备流程
• 2.2 处方因素及工艺因素的研究
• 2.2.1 影响因素
• 2.2.2 工艺条件的优化筛选
• 2.2.3 微丸的制备
• 2.3 OMT 含量测定方法
• 2.3.1 标准曲线的绘制
• 2.3.2 稳定性实验
• 2.3.3 精密度实验
• 2.3.4 回收率实验
• 2.4 微丸含药量与上药率的测定
• 2.5 体外溶出度测定
• 2.6 微丸的粉体学性质考察
• 3 结果与讨论
• 第二部分 氧化苦参碱肠溶微丸的研究
• 1 仪器与试剂
• 2 不同肠溶包衣材料性质的比较
• 2.1 不同聚丙烯酸树脂溶液相对粘度的比较
• 2.2 相同压力下各种规格包衣溶液喷雾液滴的比较
• 2.3 各类聚丙烯酸树脂特性粘度的测定
• 2.4 小结
• 2.5 讨论
• 3 肠溶包衣微丸的研究
• 3.1 方法与结果
• 3.1.1 肠溶包衣液的配制
• 3.1.2 肠溶包衣OMT 微丸的制备
• 3.1.3 包衣液溶剂的选择
• 3.1.4 包衣条件及影响因素的考察
• 3.1.5 不同包衣材料制备氧化苦参碱肠溶微丸的比较
• 3.1.6 肠溶包衣微丸的制备及体外溶出度测定
• 3.1.7 OMT 肠溶包衣工艺重现性考察
• 3.2 小结
• 3.3 讨论
• 第三部分 氧化苦参碱缓释微丸的研究
• 1 骨架缓释微丸的研究
• 1.1 仪器与材料
• 1.2 方法与结果
• 1.3 小结
• 1.4 讨论
• 2 包衣缓释微丸的研究
• 2.1 仪器与材料
• 2.2 包衣材料的选择
• 2.3 缓释包衣微丸的制备方法
• 2.4 缓释包衣液的配制
• 2.5 缓释微丸的释放度测定方法
• 2.6 不同增塑剂用量对缓释微丸释放的影响
• 2.7 致孔剂用量对OMT 缓释微丸溶出的影响
• 2.8 不同包衣增重对OMT 缓释微丸溶出的影响
• 2.9 不同种类致孔剂对OMT 缓释微丸溶出的影响
• 2.10 包衣工艺重现性考察
• 2.11 OMT 缓释微丸的释药机制
• 2.12 结论
• 2.13 讨论
• 3 OMT 肠溶缓释微丸的制备及溶出度测定
• 第四部分 实验总结与讨论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历