基于Ugi四组分反应和后续微波辅助环化来构筑优势杂环结构的研究

论文摘要

优势杂环结构具有同多种受体相互作用的潜力,开发高效构筑优势杂环化合物库的合成方法,在新药的研发中起到重要的作用。Ugi四组分反应（U-4CR）是被广为应用的产生结构多样性的一种合成手段,本论文的研究着重于建立微波加热条件下,金属催化的成环反应,并将其用于Ugi四组分反应的后续成环方法,以期实现高效构筑优势杂环结构,从而丰富“后Ugi环化”（post-Ugi annulation）的合成方法。第一章简要介绍了多组分反应中异腈参与的Ugi四组分反应及其变种,对文献中报道的Ugi四组分反应同多种后续成环反应的组合体系进行了说明。同时简述了控温微波辅助有机合成的优点及优势结构在药物研发中的重要性,并例举了几种优势杂环结构,以及本课题组以2-氨基苯酚为原料合成的多种优势杂环化合物。第二章首先对Heck反应以及在复杂分子合成中的应用做了简介,并概述了已知的合成3-芳基亚甲基-2-吲哚酮的各种方法。微波加热条件下的分子内Heck反应是本章的重点,主要探讨了芳基三氟甲基磺酸酯参与的分子内Heck反应,优化了钯催化剂体系,最后实现了经“U-4CR-IMHR”的反应组合来构筑3-芳基亚甲基-2-吲哚酮。具体来说,从2-氨基苯酚得到Ugi四组分反应产物,将其中的酚羟基转换为芳基三氟甲基磺酸酯,再用各5 mol%的Pd（OAc）2和（±）-BINAP,在微波加热下,于MeCN中,180℃反应30-60分钟,即可得到2-吲哚酮产物。IMHR的收率是52-77%,产物的E/Z选择性在70:30-90:10之间。微波加热IMHR具有催化剂用量少且反应时间短等优点。第三章记载了在3-芳基亚甲基吲哚啉或3-芳基亚甲基-2-吲哚酮的骨架上进行钯催化的分子内直接芳基化或分子内酰胺化反应的尝试,没有得到预期的结果。但是我们发现了2-氨基苯酚生成的Ugi四组分产物可用于铜催化的分子内Ullmann醚化反应来合成含6/7/6三环骨架的杂环化合物。在第四章中,对“U-4CR—Ullmann”的组合方法进行了详细的研究,通过选用2-溴苯甲醛或2-溴苯甲酸同2-氨基苯酚进行Ugi四组分反应,再经微波加热条件下铜催化的分子内Ullmann醚化反应,高效地制备了二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11（10H）-酰胺和二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11（10H）-酮两个系列的化合物。其中Ullmann反应采用10mol%CuI和30 mol%N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐,2当量Cs2CO3做碱,在dioxane中,用微波加热在150℃反应30分钟,产物的收率在64-100%,并且底物的适用性很广。论文的最后列有实验步骤,新化合物的表征,引用文献以及原始1H和13C核磁共振图谱。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第1章 多组分反应、微波辅助有机合成以及优势结构的简介
• 1.1 多组分反应简介
• 1.1.1 异腈参与的多组分反应
• 1.1.2 Ugi四组分反应
• 1.1.3 Ugi四组分反应用于合成氨基酸与多肽
• 1.1.4 三组分/四中心的Ugi反应
• 1.1.5 Ugi四组分反应与后续环化反应的组合
• N2反应的组合'>1.1.5.1 Ugi四组分反应与分子内S_N2反应的组合
• 1.1.5.2 Ugi四组分反应与分子内Diels-Alder反应的组合
• 1.1.5.3 Ugi四组分反应与分子内过渡金属催化反应的组合
• 1.1.6 Ugi四组分反应用于天然产物全合成
• 1.1.7 Ugi四组分反应的最新研究进展
• 1.2 微波辅助有机合成
• 1.2.1 发展历程
• 1.2.2 原理与优点
• 1.3 优势结构
• 1.3.1 优势结构的定义及例子
• 1.3.2 以2-氨基苯酚为原料合成的优势杂环结构
• 1.4 博士论文研究内容
• 第2章 Ugi四组分反应与微波辅助分子内Heck反应用于合成3-芳基亚甲基-2-吲哚酮
• 2.1 Heck反应简介
• 2.1.1 Heck反应的机理
• 2.1.2 分子内Heck反应
• 2.1.3 微波辅助的Heck反应
• 2.1.4 Heck反应在天然产物全合成中的应用
• 2.1.5 不对称Heck反应
• 2.1.6 Heck反应的最新研究进展
• 2.2 2-吲哚酮
• 2.2.1 含有2-吲哚酮（2-oxindole）的天然产物及药物
• 2.2.2 合成2-吲哚酮的方法
• 2.2.2.1 靛红反应生成2-吲哚酮
• 2.2.2.2 卤代芳基酰胺的分子内环化反应
• 2.2.2.3 吲哚重排为2-吲哚酮
• 2.2.2.4 2-吲哚酮的衍生化
• 2.3 结果与讨论
• 2.4 小结
• 第3章 Ugi四组分反应与后续微波辅助环化策略用于合成吲哚类杂环的探索
• 3.1 吲哚与吲哚啉简介
• 3.2 吲哚的合成与官能团化
• 3.2.1 过渡金属催化的偶联反应用于吲哚的合成
• 3.2.2 环加成反应用于吲哚的合成
• 3.2.3 Neber反应用于吲哚的合成
• 3.2.4 吲哚环的官能团化
• 3.3 过渡金属催化的碳-氮偶联反应。
• 3.3.1 钯催化的碳-氮偶联反应
• 3.3.2 铜催化的碳-氮偶联反应
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 Ugi四组分反应与分子内Heck反应用于取代吲哚化合物的合成
• 3.4.2 Ugi四组分反应与过渡金属催化反应用于合成2-吲哚酮轭合物的探索
• 3.5 小结
• 第4章 Ugi四组分反应与微波辅助分子内Ullmann醚化反应用于合成二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓类化合物
• 4.1 二芳基醚简介
• 4.2 二芳基醚的合成
• 4.2.1 钯催化的二芳基醚化反应
• 4.2.2 铜催化的Ullmann醚化反应
• 4.2.3 活化基团辅助的Ullmann醚化反应
• 4.2.4 其它合成二芳基醚的方法
• 4.2.5 铜催化合成烯基醚
• 4.3 二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓类化合物的合成
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 Ugi四组分反应与微波辅助的铜催化Ullmann醚化反应用于二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓的合成
• 4.4.2 Ugi四组分反应与微波辅助的铜催化Ullmann醚化反应用于二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓酮的合成
• 4.5 小结
• 总结与展望
• 实验部分
• 参考文献
• 攻读博士学位期间已发表和待发表的论文
• 致谢
• 附录:代表性化合物谱图