论文摘要
高密度脂蛋白（HDL）有抗炎的功能,并可保护肾缺血再灌注（I/R）所造成的损伤。在本实验中,我们研究了高密度脂蛋白的主要蛋白组分,载脂蛋白A-Ⅰ（Apolipoprotein A-Ⅰ,ApoA-Ⅰ）在缺血再灌注损伤中的作用。我们用改良的冷乙醇沉淀法,从血浆F-Ⅳ组分中提取纯化人血浆载脂蛋白A-Ⅰ。用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE）和蛋白免疫印迹法（western blot）鉴定分离得到的蛋白为纯化的ApoA-Ⅰ。对LPS（内毒素）激活的巨噬细胞细胞毒性抑制作用实验和LPS体外结合实验显示,制备得到的ApoA-Ⅰ具有与天然野生型ApoA-Ⅰ同样的生物学活性。在乌拉坦麻醉条件下,夹闭SD大鼠双侧肾蒂,造成肾组织缺血,45分钟后,血管再通,建立肾缺血再灌注（I/R）模型。缺血前30分钟股静脉给予ApoA-Ⅰ（25mg/kg）（给药组）或者生理盐水（缺血再灌注组,I/R组）处理。假手术组（sham组）除不夹闭肾蒂外,其它条件与缺血再灌注组相同。再灌注6小时后,股静脉取血,测定血清肌酐（serum creatinine）水平,血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）水平,血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）的含量。并取一部分大鼠的肾脏,测定组织匀浆中丙二醛（malondialdehyde,MDA）的含量以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）的比活性,另取部分大鼠的肾脏做病理切片,观察组织病理变化。同时取大鼠肾脏做免疫组化观察血管内皮细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）和P-选择素（P-selectin）的表达情况。实验结果显示ApoA-Ⅰ能够显著降低I/R大鼠血清中肌酐和尿素氮水平:缺血再灌注组中肌酐和尿素氮水平分别为172.78±19.15μM和18.43±2.96mM,而给药组中肌酐和尿素氮水平分别为114.56±7.30μM（p＜0.01）和11.25±1.94mM（p＜0.01）。同时,ApoA-Ⅰ能够显著降低I/R大鼠血清中TNF-α和IL-1β的水平:缺血再灌注组中TNF-α和IL-1β的浓度分别为10.95±3.63pg/ml,355.00±52.62pg/ml,给药组中TNF-α和IL-1β的浓度分别为6.43±1.43 pg/ml（p＜0.05）和208.75±37.76pg/ml（p＜0.01）。另外,I/R大鼠肾组织MDA含量和MPO活性在给予ApoA-Ⅰ后也分别从34.77±2.48nmol/克湿组织和6.14±0.58U/克湿组织相应地降到23.71±2.03nmol/克湿组织（p＜0.01）和3.03±0.51U/克湿组织（p＜0.01）;而I/R大鼠肾组织SOD活性在给予ApoA-Ⅰ后从59.38±15.86U/克湿组织升高到86.40±21.52 U/克湿组织（p＜0.05）。大鼠肾脏免疫组化分析表明,再灌注6小时后,缺血再灌注组血管内皮细胞ICAM-1的表达量明显增加,ApoA-Ⅰ治疗可明显降低血管内皮细胞ICAM-1的表达水平。P-selectin的表达也有同样的变化趋势。同时,组织病理分析也表明ApoA-Ⅰ给药能够减轻缺血再灌注所造成的肾组织损伤和炎症。以上实验结果建议ApoA-Ⅰ在大鼠肾缺血再灌注损伤中有良好的保护作用,具有潜在的临床医用价值。
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