新型18F标记的氨基酸类正电子发射断层显像药物前体的合成研究

论文摘要

正电子发射断层显像（PET）是近年来迅速发展起来的一种先进的核医学诊断技术,在临床上已广泛用于肿瘤、神经精神疾病和心血管疾病等的诊断和基础研究。PET的应用和发展离不开PET显像药物,标记显像药物所用放射性核素氟-18(18F)以其具有相对长的半衰期、允许有较充足的药物标记和显像研究时间、其类氢特性不会引起标记分子的空间结构和生物活性发生明显改变等优点受到人们的关注。但目前临床上常用的氟-18(18F)PET显像药物非常单一,传统药物[18F]FDG在病情诊断方面存在一定的局限性,因此开发和筛选其它适宜的18F标记药物前体以及成功标记18F的工作成为了目前研究的重点。本文研究的主要内容是合成易于18F进行饱和碳链上亲核标记的氨基酸类和肾上腺素类放射性显像药物前体,具体如下:针对传统多巴胺代谢显像剂6-[18F]氟-L-多巴亲核标记前体合成繁琐、直接向多巴的芳香环上引入18F困难等问题,我们以L-多巴为起始原料,通过简单的合成方法得到了L-多巴芳环的3位C-O侧链上连有易离去基团、便于18F进行亲核标记的目标产物。以L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和L-多巴为起始原料,在温和的反应条件下,经过一系列碘化反应、基团保护反应及与丁炔醇端位炔的Sonogashira交叉偶联反应等得到了三个芳香环上连有C-C侧链的新型18F标记前体。这些前体的C-C侧链上连有易离去基团,可与18F发生脂肪族亲核取代反应。引入侧链的方法虽然改变了原料的结构,但并不会影响其活性基团,同时这些化合物易于标记18F、在体内代谢稳定,非常适于作为显像剂前体。以提取自植物的脱氧肾上腺素（辛弗林）为原料,制备了C-O侧链上连有易离去基团、可用于亲核氟化标记反应的PET心肌交感神经受体显像剂前体,这一方法合成步骤简便,所得目标产物收率较高。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 正电子发射断层显像（PET）及PET 显像药物
• 1.1.1 核医学显像
• 1.1.2 正电子发射断层显像（PET）简介
• 1.1.3 PET 显像药物
• 1.2 氟-18 标记的PET 显像药物
• 1.2.1 氟-18 的化学性质与核性质
• 1.2.2 氟-18 的生产方法和标记反应
• 1.3 氨基酸类正电子发射断层显像药物制备研究现状
• 18F]氟-L-多巴'>1.3.1 6-[¹⁸F]氟-L-多巴
• 18F]氟-L-间位-酪氨酸'>1.3.2 6-[¹⁸F]氟-L-间位-酪氨酸
• 18F]氟-L-多巴'>1.3.3 3-O-甲基-6-[¹⁸F]氟-L-多巴
• 18F]氟乙基)-L-酪氨酸'>1.3.4 O-(2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸
• 18F]氟-L-酪氨酸'>1.3.5 2-[¹⁸F]氟-L-酪氨酸
• 18F]氟-α-甲基-L-酪氨酸'>1.3.6 3-[¹⁸F]氟-α-甲基-L-酪氨酸
• 18F]氟烷基-L-酪氨酸衍生物'>1.3.7 [¹⁸F]氟烷基-L-酪氨酸衍生物
• 1.3.8 其它常见氨基酸类显像剂
• 1.4 氨基酸类正电子发射断层显像药物关键中间体的合成方法
• 18F]氟-L-多巴前体的合成方法'>1.4.1 6-[¹⁸F]氟-L-多巴前体的合成方法
• 18F]F-L-酪氨酸前体的合成方法'>1.4.2 [¹⁸F]F-L-酪氨酸前体的合成方法
• 1.5 小结
• 18F]氟乙基)-L-多巴前体的合成'>第二章 O-(3-[¹⁸F]氟乙基)-L-多巴前体的合成
• 2.1 目标分子的合成方法一
• 2.1.1 L-多巴甲酯盐酸盐的合成
• 2.1.2 L-多巴叔丁酯的合成
• 2.1.3 氨基及4 位羟基保护基的选择
• 2.1.4 1,2-二甲磺酰氧基乙烷、1,2-二（对甲苯磺酰氧基）乙烷以及1,2-二（对硝基苯磺酰氧基）乙烷的合成
• 2.1.5 目标化合物的合成
• 2.2 目标分子的合成方法二
• 2.2.1 羟乙基的引入
• 2.2.2 三氟甲磺酸酯基的引入
• 2.2.3 对甲苯磺酸酯基的引入
• 18F]氟乙基)-L-多巴及其参比物O-（3-氟乙基）-L-多巴的合成'>2.3 O-(3-[¹⁸F]氟乙基)-L-多巴及其参比物O-（3-氟乙基）-L-多巴的合成
• 2.3.1 氟-18 标记目标分子
• 2.3.2 参比化合物O-（3-氟乙基）-L-多巴的合成
• 18F]氟丁基-L-苯丙氨酸、[¹⁸F]氟丁基-L-酪氨酸及[¹⁸F]氟丁基-L-多巴种显像药物前体的合成'>第三章 [¹⁸F]氟丁基-L-苯丙氨酸、[¹⁸F]氟丁基-L-酪氨酸及[¹⁸F]氟丁基-L-多巴种显像药物前体的合成
• 18F]氟丁基-L-苯丙氨酸前体36 的合成'>3.1 [¹⁸F]氟丁基-L-苯丙氨酸前体36 的合成
• 3.1.1 4-碘-L-苯丙氨酸（化合物30）的合成
• 3.1.2 4-碘-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（化合物31）的合成
• 3.1.3 氨基保护基的选择
• 3.1.4 Sonogashira 交叉偶联反应引入1-羟基-3-丁炔基
• 3.1.5 对甲苯磺酰氯与醇羟基的酯化反应
• 3.1.6 催化加氢还原炔键
• 18F]氟丁基-L-酪氨酸前体46 的合成'>3.2 [¹⁸F]氟丁基-L-酪氨酸前体46 的合成
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 L-酪氨酸芳环上的碘化反应
• 3.2.3 交叉偶联反应
• 18F]氟丁基-L-多巴前体64 的合成'>3.3 [¹⁸F]氟丁基-L-多巴前体64 的合成
• 3.3.1 合成路线
• 3.3.2 交叉偶联反应
• 3.3.3 脱甲基保护
• 18F]氟乙基)-脱氧肾上腺素前体的合成'>第四章 O-(4-[¹⁸F]氟乙基)-脱氧肾上腺素前体的合成
• 4.1 碳-11（11C）标记的心肌交感神经受体显像剂
• 4.2 氟-18 标记的心肌交感神经受体显像剂
• 4.2.1 氟-18 标记的去甲肾上腺素显像剂
• 4.2.2 氟-18 标记的间羟胺显像剂
• 4.2.3 氟-18 标记的其它生物胺类显像剂
• 18F]氟乙基)-脱氧肾上腺素标记前体的合成方法'>4.3 O-(4-[¹⁸F]氟乙基)-脱氧肾上腺素标记前体的合成方法
• 4.3.1 氨基的保护
• 4.3.2 目标分子的合成
• 4.3.3 氟-18 标记目标分子
• 第五章 实验部分
• 5.1 原料规格与来源
• 5.2 主要分析仪器
• 5.3 实验操作
• 5.3.1 相关原料的合成
• 18F]氟乙基)-L-多巴前体的合成'>5.3.2 O-(3-[¹⁸F]氟乙基)-L-多巴前体的合成
• 18F]氟丁基-L-苯丙氨酸、[¹⁸F]氟丁基-L-酪氨酸及[¹⁸F]氟丁基多巴三种显像药物前体的合成'>5.3.3 [¹⁸F]氟丁基-L-苯丙氨酸、[¹⁸F]氟丁基-L-酪氨酸及[¹⁸F]氟丁基多巴三种显像药物前体的合成
• 18F]氟乙基)-脱氧肾上腺素前体的合成'>5.3.4 O-(4-[¹⁸F]氟乙基)-脱氧肾上腺素前体的合成
• 第六章 结论
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 附录
• 致谢