难溶性药物乙烷硒啉颗粒剂的研制

论文摘要

双苯并异硒唑酮类化合物（1,2-[二（1,2-苯并异硒唑酮-3（2H）-酮）]乙烷,简称Eb）是以Ebselen为先导化合物而合成的一种新的抗肿瘤有机硒化合物。动物实验和体外细胞实验研究结果显示,乙烷硒啉具有明显的抗肿瘤和诱导凋亡作用。理化性质研究证明,乙烷硒啉不溶于水,在常用的多种有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等）中微溶,口服生物利用度非常低,难用于临床。因而我们采用溶解性能良好的聚维酮（PVP）作为载体材料制备乙烷硒啉固体分散体后制备颗粒剂,以期改善乙烷硒啉的溶解性能,提高生物利用度。本文建立了乙烷硒啉颗粒的紫外分光光度分析方法,采用单因素法,以乙烷硒啉的溶出率为评价指标,考察了影响颗粒溶出的主要因素并优化了颗粒的制备工艺。确定最佳工艺为：原料药的粒径为5μm左右,主客体质量比为20：1,适量无水乙醇（质量体积比约为1g：4mL）,超声10min,室温搅拌溶液约30min,加热挥发溶剂成粘稠状后放入烘箱干燥（干燥温度为110℃C）,生产环境的相对湿度约为65%以下。以乙烷硒啉及PVP物理混合物为对照,研究了颗粒的溶出度,结果显示：乙烷硒啉制备成固体分散体后,溶出度有显著提高。PVP占的比例越大时,越有利于乙烷硒啉的溶出,乙烷硒啉与PVP的比例为1：10时颗粒的溶出率比1：4时的溶出率高约13%。考察了乙烷硒啉颗粒的稳定性,结果显示：乙烷硒啉颗粒在60℃C温度和45001ux±5001ux的光照条件下分别放置10天,于第5、10天取样,其含量和有关物质均符合质量标准。考察了乙烷硒啉颗粒和分散片在大鼠体内药物动力学和生物利用度,结果显示,口服乙烷硒啉颗粒剂和分散片的生物利用度基本相等。

论文目录

• 学位论文数据集
• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• Contents
• 符号说明
• 第一章 绪论
• 1.1 有机硒类药物的研究进展
• 1.2 硒的分析方法
• 1.3 乙烷硒啉的结构、理化性质、药理作用和抗肿瘤机理
• 1.4 固体分散体的研究进展
• 1.4.1 采用固体分散技术增加药物溶出的机制
• 1.4.2 改善难溶药物溶出的方法
• 1.4.3 制备固体分散体的方法
• 1.5 固体分散体的验证
• 1.6 颗粒的质量评价
• 1.7 颗粒的体内试验
• 第二章 乙烷硒啉颗粒剂的处方筛选
• 1. 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2. 方法与结果
• 2.1 紫外分光光度法测定乙烷硒啉颗粒剂溶出度的方法学的建立
• 2.1.1 测定波长的选择
• 2.1.2 线性试验
• 2.2 乙烷硒啉与不同辅料制备的颗粒剂和物理混合物的溶出度比较
• 2.2.1 乙烷硒啉颗粒剂与物理混合物的制备
• 2.2.2 乙烷硒啉颗粒剂与物理混合物的溶出度的测定
• 2.3 颗粒剂的流动性考察
• 2.3.1 乙烷硒啉的颗粒剂的制备
• 2.3.2 固定漏斗法测定休止角
• 2.4 乙烷硒啉颗粒剂终处方的确定
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第三章 乙烷硒啉颗粒剂的制备方法与工艺选择
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 乙烷硒啉颗粒剂溶出度的测定
• 2.1.1 紫外分光光度法测定乙烷硒啉颗粒剂溶出度的方法学的建立
• 2.2 乙烷硒啉原料药的粒径对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响
• 2.2.1 粉碎不同时间的乙烷硒啉原料药的粒径
• 2.2.2 不同粉碎时间的粒径区间的累积率%与中位径
• 2.2.3 不同粒径的乙烷硒啉颗粒剂的溶出试验
• 2.2.4 不同粒径的乙烷硒啉颗粒剂的溶出度
• 2.3 乙烷硒啉颗粒剂制备工艺条件的单因素考察
• 2.3.1 溶出试验
• 2.3.2 乙烷硒啉颗粒剂制备方法的选择
• 2.3.3 溶剂种类对颗粒溶出率的影响
• 2.3.4 搅拌时间对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响
• 2.3.5 干燥温度对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响
• 2.3.6 溶剂体积对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响
• 2.3.7 药物辅料比例对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响
• 2.3.8 溶解温度对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响
• 2.4 乙烷硒啉颗粒剂的吸湿性考察
• 2.5 乙烷硒啉颗粒剂制备方法与工艺
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第四章 颗粒剂中存在状态的实验验证
• 1. 仪器与药品
• 1.1 仪器
• 1.2 药品
• 2. 方法与结果
• 2.1 差示扫描量热法（DSC）的验证
• 2.1.1 实验样品的制备
• 2.1.2 差示扫描量热仪的测定条件
• 2.1.3 测定结果
• 2.2 X-射线衍射法的验证
• 2.2.1 实验样品的制备
• 2.2.2 X-射线衍射仪的测定条件
• 2.2.3 测定结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第五章 乙烷硒啉颗粒剂主要检查项目的质量评价
• 1. 仪器与药品
• 1.1 仪器
• 1.2 药品
• 2. 方法与结果
• 2.1 乙烷硒啉颗粒剂溶出度的测定
• 2.1.1 紫外分光光度法测定乙烷硒啉颗粒剂溶出度的方法学的建立
• 2.1.2 乙烷硒啉颗粒剂溶出度测定试验条件的考察
• 2.1.3 取样点和限度的确定
• 2.2 乙烷硒啉颗粒剂含量测定
• 2.2.1 乙烷硒啉颗粒剂中药物含量测定方法的建立
• 2.2.2 乙烷硒啉颗粒剂药物含量的测定方法
• 2.2.3 三批样品含量的测定结果
• 2.3 乙烷硒啉颗粒剂中有关物质限量的测定
• 2.3.1 HPLC法检查有关物质的方法的建立
• 2.3.2 乙烷硒啉颗粒剂有关物质限量的确定与测定方法
• 2.3.3 三批样品有关物质限量的检查结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第六章 乙烷硒啉颗粒剂的稳定性研究
• 1 仪器与药品
• 1.1 仪器
• 1.2 药品
• 2. 方法与结果
• 2.1 影响因素试验
• 2.1.1 样品批号：（080115）
• 2.1.2 样品处理与取样
• 2.1.3 一批样品含量和有关物质的测定及结果
• 2.2 加速试验
• 2.2.1 样品批号：（080115-1,080115-2,080115-3）
• 2.2.2 样品处理与取样
• 2.2.3 三批样品（1个月）含量和有关物质的测定及结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第七章 乙烷硒啉在大鼠体内药物动力学和生物利用度研究
• 1. 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2. 方法与结果
• 2.1 体内乙烷硒啉分析方法的建立
• 2.1.1 血浆样品的处理和测定
• 2.1.2 标准曲线方程
• 2.1.3 方法回收率
• 2.2 口服乙烷硒啉颗粒剂和分散片的血药浓度的测定
• 2.2.1 给药方法与血液样本的采集
• 2.2.2 血浆样品的处理
• 2.2.3 血药浓度的测定
• 2.3 口服乙烷硒啉颗粒剂的药动学参数的计算
• 2.4 口服乙烷硒啉分散片药物动力学参数
• 2.5 相对生物利用度
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第八章 总结
• 1. 主要研究工作及结果
• 2. 研究工作的创新性
• 3. 实验尚需完善之处
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者和导师简介
• 附件