酶/离子液体催化加成反应及其串联方法研究

论文摘要

绿色合成方法的研究与发展是近十年化学合成的新热点。酶/离子液体催化的反应是绿色合成的一种重要途径。多酶催化、单酶催化、化学酶法组合串联方法研究及其在合成新型生物活性化合物上取得的许多重要成果大大拓展了酶在有机合成中的应用,激发了人们探索酶/离子液体催化新途径及其串联方法的研究兴趣。论文发现了D-氨基酸酰化酶催化碳-碳键Michael加成反应的新途径。用D-氨基酸酰化酶催化乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯等一系列化合物与丙烯酸酯、丁烯酮、丙烯腈的Michael加成反应。考察了酶源、有机溶剂、底物结构对酶促Michael加成反应的影响。实验研究结果表明,确实是由D-氨基酸酰化酶的活性中心催化了该反应,并提出了D-氨基酸酰化酶催化碳-碳键Michael加成反应的机理。论文探索了离子液体催化碳-氮键Markovnikov加成新活性。研究发现中性离子液体[bmIm]BF4和碱性离子液体[bmIm]OH都能催化咪唑、三唑、吡咯、嘧啶、嘌呤氮杂环与羧酸乙烯酯的Markovnikov加成反应。比较了中性离子液体和碱性离子液体的催化差异后发现,离子液体[bmIm]OH能够显著的提高氮杂环与乙烯酯Markovnikov加成反应的速率。结果表明,离子液体在反应中起催化剂的作用,由此提出了离子液体[bmIm]OH催化Markovnikov加成反应的机理,并设计实验验证了该机理的合理性。论文探索了新型碱性离子液体[bmIm]OH催化碳-氮键Michael加成反应新活性。以胺类、氮杂环与α,β-不饱和羰基化合物的Michael加成为模型,考察了底物结构、受体结构和反应条件对Michael加成的影响;建立了[bmIm]OH常温快速催化碳-氮键Michael加成新方法,并提出了催化机理。论文研究了酶/离子液体催化的串联新方法。使用多酶催化、单酶催化、化学酶法催化Michael加成和酰化反应的串联方法,合成了一系列含糖嘧啶衍生物,并考察了反应条件、底物结构、受体结构对串联反应的影响。研究结果表明,受体结构对串联反应有很大的影响,对于丙烯酰氧基丙酸乙烯酯,采用双酶催化串联反应分步合成相应的含糖嘧啶衍生物;对于丙烯酸乙烯酯,采用单酶催化串联体系,一锅法合成含糖嘧啶衍生物;对于甲基丙烯酸乙烯酯和巴豆酸乙烯酯,采用离子液体/酶法催化串联反应,分步合成含糖嘧啶衍生物具有好的效果。论文总共合成了97种化合物,其中7种乙烯酯单体、22种Markovniov加成产物、52种Michael加成产物、16种含糖嘧啶衍生物,产物经1H-NMR、13C-NMR、FTIR、ESI-MS、HRMS等手段表征分析和验证,其中54种为新化合物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 绪论
• 1.1 酶催化混乱性或酶催化新功能
• 1.2 离子液体在有机合成中的应用
• 1.3 多步串联一锅法
• 1.4 本论文的研究目的与内容
• 参考文献
• 第二章 酶/离子液体及串联方法的新进展
• 2.1 引言
• 2.2 酶的催化多功能性及在有机合成中的应用
• 2.2.1 酶的催化多功能性研究
• 2.2.2 酶多功能性在有机合成中的应用
• 2.3 离子液体在有机反应中的应用
• 2.3.1 Diels-Alder反应
• 2.3.2 Friedel-Crafts烷基化和酰化反应
• 2.3.3 加氢反应
• 2.3.4 Heck反应
• 2.3.5 Suzuki反应
• 2.3.6 氧化反应
• 2.3.7 碳-碳和碳-氧键的断裂
• 2.3.8 氢甲酰化反应
• 2.3.9 羰基化反应
• 2.3.10 Beckmann重排
• 2.3.11 Michael加成反应
• 2.4 Michael加成反应的新进展
• 2.4.1 环糊精催化的Michael加成反应
• 2.4.2 PEG催化的Michael加成反应
• 2.4.3 水催化的Michael加成反应
• 2.4.4 手性胺催化的不对称Michael加成反应
• 2.4.5 硫脲催化的不对称Michael加成反应
• 2.5 酶在多步串联反应中的应用
• 2.5.1 多酶串联体系
• 2.5.2 酶/化学串联体系
• 参考文献
• 第三章 D-氨基酸酰化酶催化碳-碳键Michael加成反应
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验试剂
• 3.2.2 实验仪器
• 3.2.3 酶催化碳-碳键Michael加成反应
• 3.2.4 合成化合物的表征数据
• 3.3 D-氨基酸酰化酶催化碳-碳键Michael加成
• 3.3.1 乙酰乙酸乙酯与丁烯酮的Michael加成
• 3.3.2 溶剂对酶促Michael加成的影响
• 3.3.3 酶源对Michael加成的影响
• 3.3.4 底物结构对酶促Michael加成的影响
• 3.3.5 受体结构对酶促Michael加成的影响
• 3.4 D-氨基酸酰化酶活性中心催化验证
• 3.5 D-氨基酸酰化酶催化Michael加成机理
• 3.6 小结
• 参考文献
• 第四章 离子液体催化Markovnikov加成
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验试剂
• 4.2.2 实验仪器
• 4.2.3 离子液体的合成
• 4.2.4 羧酸乙烯酯的合成
• 4.2.5 Markovnikov加成产物的合成
• 4.2.6 Markovnikov加成产物的表征数据
• 4催化Markovnikov加成'>4.3 离子液体[BMIm]BF₄催化Markovnikov加成
• 4.3.1 4-硝基咪唑与醋酸乙烯酯的Markovnikov加成
• 4.3.2 反应条件对Markovnikov加成反应的影响
• 4.3.3 不同乙烯酯与4-硝基咪唑的Markovnikov加成
• 4.3.4 其它杂环与醋酸乙烯酯的Markovnikov加成反应
• 4的回收'>4.3.5 离子液体[BMIm]BF₄的回收
• 4.4 [BMIm]OH催化的Markovnikov加成反应
• 4.4.1 咪唑类的Markovnikov加成反应
• 4.4.2 其它杂环的Markovnikov加成反应
• 4.5 离子液体催化Markovnikov机理研究
• 4.5.1 [BMIm]OH催化Markovnikov加成机理模型
• 4.5.2 反应机理的验证
• 4.6 小结
• 参考文献
• 第五章 离子液体[BMIm]OH催化的Michael加成
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验试剂
• 5.2.2 实验仪器
• 5.2.3 [BMIm]OH催化胺的Michael加成
• 5.2.4 [BMIm]OH催化氮杂环的Michael加成
• 5.2.5 Michael加成产物的表征数据
• 5.3 [BMIm]OH催化胺类的Michael加成反应
• 5.3.1 二乙胺与丙烯酸甲酯的加成反应
• 5.3.2 反应条件对Michael加成的影响
• 5.3.3 [BMIm]OH催化不同胺的Michael加成
• 5.3.4 离子液体的回收以及放大实验
• 5.4 [BMIm]OH催化的氮杂环的Michael加成反应
• 5.4.1 4-硝基咪唑与丙烯酸甲酯的Michael加成
• 5.4.2 咪唑杂环的Michael加成
• 5.4.3 其它杂环的Michael加成
• 5.5 [BMIm]OH催化Michael加成机理探索
• 5.6 小结
• 参考文献
• 第六章 Michael加成和酰化串联反应
• 6.1 引言
• 6.2 实验试剂与仪器
• 6.2.1 实验试剂
• 6.2.2 实验仪器及方法
• 6.3 酶/酶催化Michael加成和酰化串联反应
• 6.3.1 合成步骤和产物表征
• 6.3.2 糖酰化位置的确定
• 6.3.3 加成反应中丙烯酸消去机理
• 6.3.4 酶源对Michael加成的影响
• 6.3.5 溶剂对酶促Michael加成的影响
• 6.3.6 底物结构对酶促Michael加成的影响
• 6.3.7 酶浓度对酶促Michael加成的影响
• 6.3.8 蛋白酶催化糖底物的酰化反应
• 6.4 单酶催化Michael加成和酰化串联反应
• 6.4.1 合成步骤和产物表征
• 6.4.2 糖酰化位置的确定
• 6.4.3 反应条件对DA酶催化Michael加成的影响
• 6.4.4 底物结构对酶促Michael加成的影响
• 6.4.5 DA酶催化嘧啶乙烯酯与半乳糖的酰化反应
• 6.3.6 DA酶催化串联一锅法合成
• 6.5 离子液体/酶催化Michael加成和酰化串联反应
• 6.5.1 合成步骤和产物表征
• 6.5.2 糖酰化位置的确定
• 6.5.3 离子液体[BMIm]OH催化的Michael加成
• 6.5.4 蛋白酶催化糖与加成产物的酰化反应
• 6.6 小结
• 参考文献
• 第七章 论文总结
• 攻读博士学位期间发表的论文
• 致谢