新型非噻唑二酮类PPAR受体激动剂的研究

论文摘要

过氧化物酶体增长因子活化受体（PPAR）属于核激素受体（nuclear hormone receptor）超家族的新成员,在人体新陈代谢过程中发挥广泛的调节作用。研究证明,其亚型PPAR-γ在是治疗糖尿病的关键靶点,针对靶点PPAR-γ的胰岛素增敏剂的研究是目前重要的发展方向。基于对传统噻唑二酮类PPAR-γ激动剂的构效关系以及副作用的分析,并借鉴他人改造噻唑二酮类激动剂结构的实践经验,我们设计并合成了以苯并噁唑为母核结构的新型非噻唑二酮类潜在PPAR-γ激动剂两类8个未见文献报道的目标化合物:DF-0-E、DF-0-P、JF-0-E、JF-0-P、WF-0-E、DF-1-E、DF-1-P、LF-2-P。在研究中,寻得还原中间体3-硝基-4-羟基苯基烷基酸衍生物的较佳条件,建立了两类衍生母核结构的合成策略与方法,探索了应用脱水剂促进苯并噁唑母环合成的路径,为新型母核衍生结构的后续研究提供了基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 糖尿病治疗药物概述
• 1.1 糖尿病概况
• 1.1.1 糖尿病的简介及发病趋势
• 1.1.2 糖尿病的分类、发病原因及对应治疗手段
• 1.2 糖尿病治疗药物的研究进展
• 1.2.1 胰岛素制剂（Insulin）及胰岛素类似物（Insulin analogue）
• 1.2.2 胰岛素分泌促进剂
• 1.2.2.1 磺酰脲类（Sulfonylurea，SU）
• 1.2.2.2 格列奈类（Glinides）
• 1.2.2.3 双胍类（Biguanides，BG）
• 1.2.3 胰岛素增敏剂
• 1.2.3.1 噻唑二酮类（Thiazolidinediones，TZDs，又称Glitazone）
• 1.2.4 α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitor）
• 1.2.5 胰岛淀粉样肽类似物（Amylin analog）
• 1.2.6 胰高血糖素样肽1（Glucagon-like Peptide-1）
• 1.2.7 二肽基肽酶-4 抑制剂（Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor）
• 1.2.8 二类胰岛素生长因子-1（insulin like growth factor-1, IGF-1）
• 1.2.9 同时具有PPAR-α和PPAR-γ作用的药物（Glitazar）
• 1.2.10 其他类药物
• 1.2.11 糖尿病药物研究展望
• 第二章 过氧化物酶体增长因子活化受体（PPAR）概述
• 2.1 PPAR 受体简介
• 2.2 PPAR 受体与糖尿病的关系
• 第三章 设计思想及目标化合物设计
• 3.1 非TZDs 类化合物的设计思想
• 3.1.1 经典TZDs 类化合物结构特点
• 3.1.2 非TZD 类PPARγ激动剂的改造实践
• 3.2 新型非噻唑二酮类潜在PPAR-γ激动剂的母核结构设计
• 3.3 目标化合物的设计
• 第四章 逆合成分析与合成路线的设计
• 4.1 衍生母核结构的逆合成分析
• 4.2 中间体化合物的合成路线
• 4.2.1 中间体3-氨基-4-羟基苯乙酸乙酯的合成路线
• 4.2.2 中间体3-（3-氨基-4-羟基苯基）丙酸乙酯的合成路线
• 4.2.3 中间体2-（4-氟苯基）-乙酰胺的合成路线
• 4.2.4 中间体3-（2-氟苯基）-丙酰胺的合成路线
• 4.2.5 其他中间体的合成路线
• 4.3 目标化合物的合成
• 4.3.1 第一类目标化合物的合成路线
• 4.3.2 第二类目标化合物的合成路线
• 4.4 实验讨论
• 4.4.1 制备中间体J21，J22 的实验讨论
• 4.4.2 制备中间体Z023-80，Z023-94 的实验讨论
• 4.4.3 第一类目标化合物的实验讨论
• 4.4.4 第二类目标化合物的实验讨论
• 第五章 小结
• 第六章 化学实验部分
• 6.1 仪器与试剂
• 6.2 中间体的合成
• 6.2.1 2-（4-羟基-3-硝基苯基）乙酸的合成
• 6.2.2 2-（4-羟基-3-硝基苯基）乙酸乙酯的合成
• 6.2.3 2-（4-羟基-3-氨基苯基）乙酸乙酯（J21）的合成
• 6.2.4 3-（4-羟基-3-硝基苯基）丙酸的合成
• 6.2.5 3-（4-羟基-3-硝基苯基）丙酸乙酯的合成
• 6.2.6 3-（4-羟基-3-氨基苯基）丙酸乙酯（J22）的合成
• 6.2.7 2-（4-氟苯基）乙酰氯的合成
• 6.2.8 2-（4-氟苯基）乙酰胺（Z023-80）的合成
• 6.2.9 3-（2-氟苯基）丙酰氯的合成
• 6.2.10 3-（2-氟苯基）丙酰胺（Z023-94）的合成
• 6.2.11 2-（4-氟苯基）乙醇的合成
• 6.2.12 2-（4-氟苯基）乙醛的合成
• 6.3 目标化合物的合成
• 6.3.1 目标化合物2-（2-（4-氟苯基）苯并[d]噁唑-5-基）乙酸乙酯DF-0-E 的合成
• 6.3.2 目标化合物 2-（2-（4-氟苯基）苯并[d]噁唑-5-基）丙酸乙酯DF-0-P的合成
• 6.3.3 目标化合物2-（2-（3-氟苯基）苯并[d]噁唑-5-基）乙酸乙酯的JF-0-E 合成
• 6.3.4 目标化合物2-（2-（3-氟苯基）苯并[d]噁唑-5-基）丙酸乙酯的JF-0-P 合成
• 6.3.5 目标化合物 2-（2-苯并[d]噁唑-5-基）乙酸乙酯WF-0-E的合成
• 6.3.6 目标化合物 2-（2-（4-氟苄基）苯并[d]噁唑-5-基）乙酸乙酯DF-1-E的合成
• 6.3.7 目标化合物3-（2-（4-氟苄基）苯并[d]噁唑-5-基）丙酸乙酯DF-1-P 的合成
• 6.3.8 目标化合物3-（2-（2-氟苯乙基）苯并[d]噁唑-5-基）丙酸乙酯LF-2-P 的合成
• 参考文献
• 致谢
• 附录