结核病及耐药结核病的传播

论文摘要

结核病是一种长期威胁人类健康的古老疾病。20世纪中期由于抗结核药物的出现,结核病一度得到控制,然而近年来,随着全球人口的加速流动,人类免疫缺陷病毒（HIV）感染以及其他疾病的流行,耐药菌株的出现和传播,结核病再次抬头,成为当前急需解决的公共健康难题。根据WHO的报道,2009年全球约有9,400,000新发结核病患者,1,700,000人死于结核病。耐药结核病是目前结核病控制的难点。2010年中国卫生部公布的《全国结核病耐药基线调查报告2007-2008》显示：我国涂阳肺结核患者总耐药率高达37.79%,其中初治耐药率从2000年的18.6%上升到了35.16%,复治耐药率已高达55.17%（95%CI：50.01%-60.21%）。“据此估算,全国将每年新发耐药肺结核患者56.0万例,其中初治患者45.9万例,复治患者10.1万例。”我国贯彻直接面试下的短程督导化疗（Directly Observed Treatment Short Course, DOTs）策略已近20年,DOTs覆盖率为100%,新涂阳患者发现率超过70%,治愈率超过85%。然而耐药结核病患者数量有增无减,比例逐年上升。世界卫生组织的报告以及国内外文献也显示,在结核病高发国家和地区,单纯依靠DOTs是远远不够的。各国各地必须从本地的实际出发,掌握本地区结核病的传播和流行规律,找到影响结核病传播和发病的高危因素,采取有效措施有针对性地进行干预,才能最终控制结核病。我国是结核病高发的国家,患病人数居全球第二,耐药结核病患者数量全球第一。为了了解我国耐药结核病的传播情况,本研究首先从结核病控制和登记制度比较完备的上海市结核病患者入手,对2004年至2006年收集的结核病患者进行回顾性研究,通过对一线抗结核药物（异烟肼,利福平,链霉素和乙胺丁醇）敏感性检测发现耐多药结核病（MDR-TB）占5.6%,进一步对MDR菌株进行二线药物（阿米卡星,卷曲霉素,卡那霉素,氧氟沙星和对氨基水杨酸）敏感性鉴定和菌株VNTR基因型分型,发现6.3%的MDR-TB实际上是广泛耐药结核病（XDR-TB）;耐多药结核病患者以中青年为主（30-59岁）,其中从来没有过抗结核治疗史的患者占60.0%,提示耐多药结核病的传播是一个重要问题,另外通过菌株基因型分型发现,在175个MDR TB患者中,有8个患者成4个簇,每个簇里有两个患者,为耐药结核病的传播提供了直接证据。对耐多药结核病进行二线药物的敏感性鉴定发现,氧氟沙星耐药在初治患者中占24.8%,在复治患者中高达40.0%。喹诺酮类药物是很重要的二线抗结核治疗药物,常用于对一线抗结核药物耐药的患者或对一线抗结核药物有强烈不良反应的患者；同时喹诺酮类抗生素也被广泛用于临床其他致病菌引起的呼吸系统、消化系统和泌尿生殖系统感染,因此有可能在普通结核病人群中已经具有一定的耐药本底。由于在结核病治疗中一般不做二线药物的敏感性鉴定,我们对结核病患者的喹诺酮耐药情况知之甚少。而了解喹诺酮耐药情况对指导临床用药治疗耐药结核病具有重要意义。因此我们在上述耐多药结核病研究的基础上,随机选取了对一线抗结核药物全敏感的257个患者的菌株,单耐异烟肼的60个患者的菌株,单耐利福平的36个患者的菌株和其他耐药表型的菌株共计605个,检测其喹诺酮耐药突变位点gyrA的突变情况,发现在一线药物全敏感的菌株中,喹诺酮耐药菌株占1.9%,喹诺酮耐药与任何一线药物的耐药相关,同时49.2%的喹诺酮耐药患者是初治患者。该研究在一定程度上阐明了上海市结核病患者喹诺酮耐药的现状,同时也说明耐药结核病的传播在上海地区是一个不容忽视的问题。耐药结核病的传播有可能是由于耐药结核病治疗困难,传染期长造成感染人数多。那么占结核病患者大多数的对一线药物敏感的结核病患者中是否也存在传播现象呢?为了阐明这个问题,我们利用分子流行病学方法在上海市松江区,崇明县,山东省费县和四川省双流县展开了以人群为基础的分子流行病学研究,发现并追踪2006年12月至2008年12月所选区县所有肺结核病人,分离结核分枝杆菌菌株,并对每一位病人进行详细的流行病学调查。对所有菌株的基因型进行聚类分析,结合流行病学资料,分析结核病的流行规律。两年内三个地区共有896个结核分枝杆菌培养阳性患者,部分患者拒绝问卷或失去联系,最终有794名入选病例,其中四川双流277（34.9%）名,山东费县196（24.7%）名,上海松江和崇明共321（40.4%）名患者。每位患者的一个菌株纳入分析。通过对794菌株进行基因型分型,上海有43（13.4%,43/321）个菌株成19个簇,山东有78（39.8%,78/196）个菌株成28个簇,四川有30（10.8%,30/296）个菌株成12个簇。山东菌株的成簇率为25.5%,远高于上海（OR：3.23,95%CI：2.17%-4.80%,p<0.005）和四川（0R：5.44,95%CI：3.31%-9.05%,p<0.005）。大部分簇中只有两个病人,最大的簇有4个病人。通过流行病学调查表和成簇患者调查表,我们发现其中6个簇中的患者之间存在流行病学联系,包括亲戚关系,同村居住或曾经在同一看守所关押。为了鉴定结核分枝杆菌近期传播的危险因素,我们比较了151个成簇患者和643个非成簇患者,发现职业为农民,家庭月收入小于300元以及痰涂片查抗酸杆菌阳性是传播相关的危险因素,而既往结核治疗史,临床分离株药敏结果,吸烟,饮酒,糖尿病以及哮喘等因素在成簇和非成簇患者之间没有统计学差异。上述研究提示,在我国这样一个结核病高发的国家,由近期传播引起的耐药结核病和非耐药结核病发病占有一定的比例,和传统观念认为的结核病患者大多数是潜伏感染的菌株多年后抵抗力下降时引起发病有所不同。因此控制结核病和耐药结核病仅仅靠治疗现有患者是远远不够的。必须结合各地的实际情况,寻找结核病传播的规律,有的放矢地制定策略,才能够有效利用公共卫生资源,控制结核病。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一部分:耐多药结核病及广泛耐药结核病在上海地区的传播
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 结语
• 第二部分:上海市结核分枝杆菌耐喹诺酮类药物现状
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 第三部分:结核分枝杆菌在上海、山东和四川地区的传播及影响传播的危险因素
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 第四部分:结核分枝杆菌非北京基因型菌株在我国部分地区的分布
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 附录
• 附件
• 致谢