新型氟喹诺酮—噁唑烷酮类化合物的合成及其抗菌活性研究

论文摘要

随着抗生素的广泛使用甚至滥用以及致病菌的耐药机制的不断演化，细菌耐药性已经成为临床面临的一大难题。革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金葡菌、耐万古霉素的肠球菌等。噁唑烷酮类抗菌剂是一类新型的全合成抗菌药物，作用于细菌蛋白质合成的早期阶段（主要作用靶点是核糖体50S亚基的23S rRNA），表现出高度的抗耐药性革兰氏阳性菌活性，其代表药物吗啉噁酮（linezolid）已上市。 氟喹诺酮药物为广谱抗菌剂，作用机制是影响DNA复制（主要作用靶点是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ），对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，但对阴性菌的作用一般大于阳性菌。将氟喹诺酮引入噁唑烷酮形成的衍生物可能同时具有上述的两种抗菌作用机制，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有可能都具有良好的抗菌活性。为了进一步研究此类衍生物的构效关系，发现抗菌谱广、活性高的新型化合物，本文在课题组原有工作基础上将氟喹诺酮药效团引入噁唑烷酮中，它们之间用2个CH2相连，设计了5个系列的氟喹诺酮-噁唑烷酮类衍生物。共合成58个新型氟喹诺酮-噁唑烷酮目标化合物，其结构均经过1H-NMR和MS确证，并测定了它们的熔点和比旋光度等理化常数。这5个系列化合物是：1，2，8-三取代-7-{3-取代-4-[2-[2-取代-4-（（5S）-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基]乙基]哌嗪-1-基}-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（A和B）；1，2，8-三取代-7-{3-取代-4-[2-[2-取代-4-（（5S）-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基]乙基]哌嗪-1-基}-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（C和D）；1，2，8-三取代-7-{3，5-二取代-4-[2-[2-氟-4-（（5S）-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基]乙酰基]哌嗪-1-基}-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（E）。 根据目标化合物的结构特点，设计了3条不同的合成路线： 3，4-二氟硝基苯与丙二酸二乙酯发生取代和部分脱羧，得2-氟-4-硝基苯乙酸（Ⅱ），经羧基和硝基还原，得2-氟-4-氨基苯乙醇（Ⅳb）。对氨基苯乙醇（Ⅳa，市售）和Ⅳb经氯甲酸苄酯（Cbz-Cl）酰化、硅醚化、与（R）-正丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化，制得（R）-5-叠氮基甲基-3-[3-取代-4-[2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙基]苯基]噁唑烷-2-酮（Ⅸ）。再经叠氮基还原、脱除羟基保护和乙酰化、磺酰化后，

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 第1章 噁唑烷酮类抗菌药研究新进展
• 1.1 抗菌作用机制
• 1.2 构效关系
• 1.2.1 A环的结构改造
• 1.2.2 B环的结构改造
• 1.2.3 5位基团的结构改造
• 1.2.4 C环的结构改造
• 第2章 立题依据
• 第3章 氟喹诺酮-噁唑烷酮类化合物的合成
• 3.1 1,2,8-三取代-7-{3-取代-4-[2-[2-取代-4-（（5S）-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基]乙基]哌嗪-1-基}-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（A和B）的合成
• 3.1.1 合成路线
• 3.1.2 各步反应讨论
• 3.2 1,2,8-三取代-7-{3-取代-4-[2-[2-取代-4-（（5S）-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基]乙基]哌嗪-1-基}-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（C和D）的合成
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 各步反应讨论
• 3.3 1,2,8-三取代-7-{3,5-二取代-4-[2-[2-氟-4-（（5S）-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基]乙酰基]哌嗪-1-基}-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（E）的合成
• 3.3.1 合成路线
• 3.3.2 各步反应讨论
• 第4章 药理结果与构效关系
• 4.1 药理结果
• 4.1.1 对革兰氏阳性菌的作用
• 4.1.2 对革兰氏阴性菌的作用
• 4.2 构效关系
• 全文总结
• 第5章 实验部分
• 5.1 A和B系列化合物的制备
• 5.2 C和D系列化合物的制备
• 5.3 E系列化合物的制备
• 参考文献
• 附1 个人简历
• 附2 部分图谱