新型功能化生物可降解碳酸酯共聚物的合成及性能研究

论文摘要

生物可降解高分子材料是指在一定的条件下能被微生物分解为小分子的高分子材料,根据其来源不同可以分为天然高分子材料和合成高分子材料。生物可降解高分子材料因其良好的生物相容性和可降解性,被广泛应用于药物控制释放系统、组织工程和医疗器械等生物医学领域,其中,药物控制释放系统受到国内外研究者越来越多的关注,成为生物医学的重要研究课题。而作为最重要的生物可降解高分子材料之一的脂肪族聚碳酸酯,因其易于改性可以满足药物控制释放体系在不同环境下的需求。本论文第一章概述了生物可降解高分子材料的分类和应用以及药物控制释放的机理、类型和载体材料,着重介绍了生物可降解脂肪族聚碳酸酯的功能化及其在药物控制释放系统中应用。在论文第二章中,通过本体开环聚合合成了一系列不同结构组成的生物可降解碳酸酯共聚物poly（ATMC-co-CL）,并采用1H-NMR、GPC、DSC、XRD以及静态接触角等方法对共聚物进行了表征。共聚物的组成和性质可以通过ATMC与CL的投料比进行有效调节。Fox方程证明了该共聚物为无规共聚物。MTT实验表明共聚物具有较低的细胞毒性。共聚物的降解过程通过GPC、DSC、XRD以及SEM等方法进行了研究,降解机理为表面溶蚀；随着共聚物中CL含量的增大,共聚物的酶促降解速率加快。在论文第三章中,以mPEG为大分子引发剂,以硅球固定化猪胰脂肪酶（IPPL）为催化剂,设计合成了新型生物可降解两亲性嵌段-接枝共聚物mPEG-b-（PATMC-g-PATMC）以及两亲性嵌段共聚物mPEG-b-PATMC,并用作抗癌药物DOX的体外释放。两亲性嵌段共聚物以及嵌段-接枝共聚物均可以在水中自组装形成纳米尺寸的胶束,并且具有较低的细胞毒性。共聚物的CMC值、胶束尺寸、药物的载药量和包封率、载药胶束的释药行为及抗癌活性均取决于疏水内核碳酸酯共聚物的结构。与线型结构相比,接枝结构更有利于胶束的形成以及疏水药物DOX的包载。其中,ATMC接枝量较高的共聚物具有较低的CMC值和胶束粒径、较高的载药量和包封率以及较好的药物体外缓释行为,嵌段-接枝共聚物是一类具有良好应用前景的药物控制释放载体。在论文第四章中,首先设计合成了侧链含双键的环状碳酸酯单体AC,然后对其进行了功能化修饰,合成了一种含二硫键的“四臂”型碳酸酯单体4AC。以mPEG为大分子引发剂,酶促开环聚合的方法合成了一种新型的还原敏感型核交联的两亲性碳酸酯共聚物mPEG-b-P（DTC-co-4AC）.共聚物胶束具有均一且较窄的粒径分布。共聚物胶束可有效负载抗癌药物阿霉素,体外药物释放行为具有还原敏感性,还原剂存在下释药速率明显加快,并且释药速率随着二硫键含量的增加而增加：而在没有还原剂存在时,释药速率随二硫键含量的增加而降低。用激光共聚焦研究了共聚物载药胶束在HeLa细胞内的药物传递行为,结果表明载药胶束能有效地将阿霉素传递到细胞内并释放出来,显示出有效的抗癌活性。在论文第五章中,以温敏性的HO-PNIPAAm为大分子引发剂,采用酶促聚合的方法,以“四臂”型碳酸酯单体4AC以及DTC为共聚单体,设计合成了温度还原双重敏感型两亲性核交联碳酸酯共聚物PNIPAAm-b-P（DTC-co-4AC）.共聚物纳米胶束粒径分布均一,且具有温度响应性,其LCST值约为39.80C。负载阿霉素的载药胶束在体外的药物释放行为具有温度-还原双重敏感性,在还原剂的存在下释药速率明显加快；同时在37。C时的释放速率明显大于250C时的释放速率。激光共聚焦研究共聚物载药胶束与HeLa细胞共培养的结果表明,核交联的载药胶束能在较短时间内被HeLa细胞内吞,阿霉素在细胞内被释放出来,具有较高的抗癌活性。在论文第六章中,以mPEG为大分子引发剂,以IPPL为催化剂,首先合成了两亲性碳酸酯共聚物mPEG-b-P（ATMC-co-DTC）;进一步将其侧链功能化,通过腙键将阿霉素键合到共聚物侧链上,得到了pH敏感型两亲性碳酸酯共聚物-接枝-阿霉素mPEG-b-P（ATMC-co-DTC）-g-DOX。该高分子前药胶束具有均一且较窄的粒径分布,其体外药物释放行为具有pH敏感性,释药速率随着pH值的降低而加快。激光共聚焦观察结果显示高分子前药能有效地将阿霉素传递到细胞内并释放出来,显示出有效的抗癌活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 生物可降解高分子材料
• 1.1.1 生物可降解高分子材料概述
• 1.1.2 生物可降解高分子材料的分类
• 1.1.2.1 天然高分子材料
• 1.1.2.2 化学合成生物可降解高分子材料
• 1.1.2.2.1 聚酯
• 1.1.2.2.2 聚碳酸酯
• 1.1.3 生物可降解高分子材料在生物医学领域中的应用
• 1.1.3.1 医疗器械
• 1.1.3.2 组织工程
• 1.1.3.3 药物控制释放载体
• 1.2 药物控制释放系统
• 1.2.1 药物控制释放系统概述
• 1.2.2 药物控制释放的机制
• 1.2.2.1 扩散控释
• 1.2.2.2 化学控释
• 1.2.2.3 材料控释
• 1.2.3 药物控制释放系统的分类
• 1.2.3.1 药物缓释系统
• 1.2.3.2 刺激响应型药物控制释放系统
• 1.2.3.3 靶向药物控制释放系统
• 1.2.3.4 智能药物控制释放系统
• 1.2.4 药物控制释放载体
• 1.3 脂肪族生物可降解聚碳酸酯及其在药物控释中的应用
• 1.3.1 脂肪族生物可降解聚碳酸酯的合成
• 1.3.1.1 缩合聚合
• 1.3.1.2 二氧化碳与环氧化物的共聚
• 1.3.1.3 开环聚合
• 1.3.2 生物可降解脂肪族聚碳酸酯的改性
• 1.3.2.1 聚碳酸酯的功能化
• 1.3.2.2 共聚
• 1.3.3 生物可降解聚碳酸酯在药物控制释放中的应用
• 1.3.3.1 物理包埋方式
• 1.3.3.2 化学键合方式
• 1.4 选题思路
• 参考文献
• 第二章 碳酸酯/己内酯共聚物的合成、表征及酶促降解性能研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 试剂与仪器
• 2.2.2 5-烯丙氧基-三亚甲基碳酸酯（ATMC）的合成
• 2.2.2.1 5-羟基-1,3-苄叉甘油的合成
• 2.2.2.2 5-烯丙氧基-苄叉甘油的合成
• 2.2.2.3 2-烯丙氧基-1,3-丙二醇的合成
• 2.2.2.4 5-烯丙氧基-三亚甲基碳酸酯（ATMC）的合成
• 2.2.3 ATMC与CL的开环聚合反应
• 2.2.4 细胞毒性
• 2.2.5 酶促降解
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 共聚物的合成与表征
• 2.3.2 细胞毒性
• 2.3.3 酶促降解
• 2.4 结论
• 参考文献
• 第三章 两亲性嵌段-接枝碳酸酯共聚物的合成、表征及用于阿霉素的控制释放
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂与仪器
• 3.2.2 mPEG-b-（PATMC-g-PATMC）的合成
• 3.2.2.1 5-烯丙氧基三亚甲基碳酸酯（ATMC）的合成
• 3.2.2.2 mPEG-b-PATMC的合成
• 3.2.2.3 mPEG-b-PATMC侧链的环氧化
• 3.2.2.4 mPEG-b-（PATMC-g-PATMC）的合成
• 3.2.3 临界胶束浓度（CMC）的测定
• 3.2.4 胶束的形态与尺寸表征
• 3.2.5 载药胶束的制备
• 3.2.6 载药胶束的药物控制释放性能研究
• 3.2.7 细胞毒性
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 mPEG-b-（PATMC-g-PATMC）的合成与表征
• 3.3.2 胶束的表征
• 3.3.3 载药胶束表征
• 3.3.4 载药胶束的药物控制释放性能研究
• 3.3.5 细胞毒性
• 3.4 结论
• 参考文献
• 第四章 还原敏感型两亲性碳酸酯共聚物的合成、表征及用于阿霉素的控制释放
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 试剂与仪器
• 4.2.2 mPEG-b-P（DTC-co-4AC）的合成
• 4.2.2.1 5,5-二甲基三亚甲基碳酸酯（DTC）的合成
• 4.2.2.2 5-甲基-5-丙烯酰氧亚甲基-三亚甲基碳酸酯（AC）的合成
• 4.2.2.3 4AC（Tetra（acryloyl carbonate）cystamine）的合成
• 4.2.2.4 mPEG-b-P（DTC-co-4AC）的合成
• 4.2.3 胶束的形态与尺寸表征
• 4.2.4 载药胶束的制备
• 4.2.5 载药胶束的药物控制释放性能研究
• 4.2.6 细胞内吞
• 4.2.7 细胞毒性
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 聚合物的合成与表征
• 4.3.2 胶束的表征
• 4.3.3 载药胶束表征
• 4.3.4 药物控制释放性能研究
• 4.3.5 细胞内的药物释放
• 4.3.6 细胞毒性
• 4.4 结论
• 参考文献
• 第五章 温度还原双重敏感型两亲性碳酸酯共聚物的合成、表征及用于阿霉素的控制释放
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 试剂与仪器
• 5.2.2 PNIPAAm-b-P（DTC-co-4AC）的合成
• 5.2.2.1 5,5-二甲基三亚甲基碳酸酯（DTC）的合成
• 5.2.2.2 丙烯酸酯三羟甲基环碳酸酯（AC）的合成
• 5.2.2.3 4AC的合成
• 5.2.2.4 HO-PNIPAAm的合成
• 5.2.2.5 PNIPAAm-b-P（DTC-co-4AC）的合成
• 5.2.3 胶束的形态与尺寸表征
• 5.2.4 胶束相转变行为测定
• 5.2.5 载药胶束的制备
• 5.2.6 载药胶束的药物控制释放性能研究
• 5.2.7 细胞内吞
• 5.2.8 细胞毒性
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 PNIPAAm-b-P（DTC-co-4AC）的合成与表征
• 5.3.2 胶束的表征
• 5.3.3 LCST的测定
• 5.3.4 载药胶束表征
• 5.3.5 药物控制释放性能研究
• 5.3.6 细胞内的药物释放
• 5.3.7 细胞毒性
• 5.4 结论
• 参考文献
• 第六章 PH敏感型两亲性碳酸酯共聚物-接枝-阿霉素的合成、表征及药物释放性能研究
• 6.1 引言
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 试剂与仪器
• 6.2.2 mPEG-b-P（ATMC-co-DTC）-g-DOX的合成
• 6.2.2.1 5-烯丙氧基-三亚甲基碳酸酯（ATMC）的合成
• 6.2.2.2 5,5-二甲基-三亚甲基碳酸酯（DTC）的合成
• 6.2.2.3 mPEG-b-P（ATMC-co-DTC）
• 6.2.2.4 mPEG-b-P（ATMC-co-DTC）的环氧化
• 6.2.2.5 mPEG-b-P（ATMC-co-DTC）-hydrazine的合成
• 6.2.2.6 mPEG-b-P（ATMC-co-TC）-g-DOX的合成
• 6.2.3 DOX含量测定
• 6.2.4 药物释放性能研究
• 6.2.5 细胞内吞
• 6.2.6 细胞毒性
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 mPEG-b-P（ATMC-co-TC）-g-DOX的合成与表征
• 6.3.2 阿霉素的含量测定
• 6.3.3 高分子前药的粒径与分布
• 6.3.4 药物释放性能研究
• 6.3.5 细胞内的药物释放
• 6.3.6 细胞毒性
• 6.4 结论
• 参考文献
• 附录 作者在攻读博士学位期间已发表和待发表的论文
• 致谢