论文摘要
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）在世界范围内感染人群已超过两亿,近年来中国HCV感染者人数急速上升。罹患丙型肝炎后,患者在数年到数十年之间可能出现肝脂肪变、肝硬化和肝细胞肝癌,严重影响患者生活质量。鉴于HCV基因型与丙型肝炎的病程和治疗效果关联密切,探明HCV分子流行病学特征有利于构建合理的丙型肝炎防治方案。已经公认,HCV的基因型分布模式与患者感染途径和地理区域密切相关;此外,近年来多有研究提示随时间迁移,各国HCV基因型的分布模式也出现变迁;部分研究认为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）/HCV混合感染患者人数的上升,同样改变了HCV感染患者的基因型分布,但是由于大样本调查在实施上存在诸多困难, HCV基因型分布模式的变迁规律依然缺乏足够的认识。十余年来,中国多个地区均进行了HCV的分子流行病学调查,但是一直未有研究能够阐明中国境内HCV基因型的分布模式及其变迁规律。研究设计本研究首先系统地分析了1995年以后中国各地区HCV分子流行病学研究成果,归纳了目前HCV各基因型在中国的分布模式,同时对近15年间中国各地区HCV基因型分布模式的变迁情况进行描述,探明了主要的入侵基因型为HCV 6;进一步以西南部地区患者血清标本为研究对象,采用生物信息学分析方法,探明HCV 6a亚型病毒株在中国西南部地区的传播速率,从物种起源及病毒群体倍增时间两个方面验证之前系统分析的结果。如果HIV合并感染对患者HCV自发清除率存在影响,则可以推测中国HIV/HCV混合感染人数上升可能改变HCV感染者的流行病学特征,但是HIV合并感染是否不利于HCV自发清除依然未得到明确。在第三部分研究中,通过Meta分析明确了HIV合并感染会降低患者HCV的自发清除几率,由此判断中国HIV/HCV混合感染人数上升在客观上可能加速了HCV 6型病毒的传播。主要研究结果第一部分:中国HCV基因型分布模式的系统性分析中国境内存在3个主要的HCV基因型流行区:Ⅰ区包括云南、广西;Ⅱ区包括新疆、长江中下游地区;Ⅲ区包括中原地区及北部、东北部地区。近15年来,各地区HCV基因型分布趋势可以被分为两个阶段（台湾地区时间分界点大约1997年左右,大陆地区时间分界点大约2000年左右）,第一阶段中,中国各个地区几乎均未受到HCV 3、6型病毒株的影响,HCV 1型病毒感染患者在总体丙型肝炎患者人群中所占比率逐渐下降,其份额被HCV 2型病毒感染患者取代。在第二阶段中HCV 2型患者比率逐年下降,与此同时,中国的南部地区HCV 3、6型病毒感染患者明显增多,其中HCV 6型病毒感染患者增加较快,提示中国HCV基因型分布模式的改变主要体现为HCV 6型病毒的入侵。第二部分:中国西南地区HCV 6a亚型病毒株传播速率的研究中国西南部地区流行的HCV 6a亚型病毒株共祖起源于1968年左右,至少存在4个的流行株,其中起源较早的3个病毒株已由静脉吸毒患者（intravenous drug user,IDU）播散至非静脉吸毒患者。理论倍增曲线拟合结果显示,1997年以后HCV 6a型病毒传播速率加快,2007年以后加速明显,估计在未来有可能成为中国西南地区乃至更大范围内的主要HCV基因亚型,结论与第一部分分析结果较为吻合。第三部分:HIV合并感染对HCV流行病学特征的影响HIV合并感染将对HCV的自发清除产生不利影响,男性患者获得HCV自发清除的几率更低,静脉吸毒也是主要的不利因素。HBV/HIV/HCV三种病毒混合感染患者通常可以获得较高的HCV自发清除几率,年龄、人种也并非HCV自发清除率的相关因素,同时某些HIV感染相关因素（CD4+T淋巴细胞计数、HIV RNA载量、是否抗HIV治疗）也与HCV的自发清除无关。依据目前结果可以粗略判断,中国境内HIV/HCV混合感染患者人数增加可能影响HCV感染人群的流行病学特征,客观上加速HCV 6型病毒株在中国的传播。主要结论:1、通过系统聚类分析,可以明确,中国目前至少存在三个主要的HCV基因型流行区。1997年开始中国HCV各基因型传播趋势发生改变,以HCV 6型播散加速为主要表现。2、时间系统进化树分析提示,1997年以后HCV 6型病毒在中国西南部地区广泛传播,印证了第一部分结论,同时预测2007年之后HCV 6型病毒的传播速度可能进一步加剧。3、通过对之前文献进行Meta分析,明确了HIV合并感染可以降低混合感染者HCV自发清除率,进而改变HCV流行病学特征。近年来中国HIV/HCV混合感染人数的上升可能间接增加HCV 6型患者在总体HCV感染人群中的比例。
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