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超临界流体膨胀减压过程制备药物超细微粒工艺研究

2020-12-07阅读(606)

超临界流体膨胀减压过程制备药物超细微粒工艺研究

论文摘要

近年来,利用超临界流体技术制备药物超细微粒受到众多研究者的广泛关注。该类技术具有操作条件温和、操作参数可调与制备微粒粒径及形态可控等优点。其中颇具应用前景的是超临界流体膨胀减压（Supercritical fluid expansion depressization process,简称SFED）过程。它克服了传统方法制备药物微粒粒径较大,粒径分布较宽的缺点;弥补了RESS和SAS及其衍生技术分别在最终产物产量和水溶性药物微粒制备方面的不足;承接了CAN-BD和SAA过程的优点;既可用于脂溶性药物微粒的制备,也可用于水溶性药物的微粒化。但目前国内外有关SFED过程的报道较少,且多以针对性较强的实验研究为主,缺少系统和深入的理论及实验研究。本论文针对SFED过程的工艺基础和工艺过程进行了研究。通过研究有机溶剂/CO2系统的液相体积膨胀,给出了确定SFED过程可行范围的方法;通过研究SFED过程的三相相行为,确定了各组分含量随操作参数的变化规律;通过研究喷嘴内液体的雾化过程,确定了液滴直径随操作参数的变化规律;通过研究水溶性药物、脂溶性药物和药物载体超细微粒的SFED过程制备工艺,给出了制备各类药物微粒的适宜工艺条件。本论文的主要研究工作及所形成的主要结果与结论如下:（1）计算了有机溶剂/CO2系统的液相体积膨胀率,考察了液相体积膨胀与CO2在液相中溶解度的关系。结果表明,无论有机溶剂/CO2系统的温度、压力和有机溶剂是否相同,只要液相中溶解了相同量的CO2,液相体积膨胀就相差不大。液相体积膨胀率在500%以下时,其变化趋势平缓;液相体积膨胀率超过500%时,继续增加液相中CO2的含量,液相体积膨胀率急剧增大。定义液相体积膨胀率500%对应液相中CO2的含量0.9作为有机溶剂/CO2系统适于进行SFED过程和SAS过程的转变点,此定义经实验验证与实验结果吻合良好。（2）采用PR方程结合范德华-1混合规则,对气-液-固三相系统相平衡进行了计算,考察了液相中各组分含量随压力的变化规律。结果表明:随压力的增加,CO2含量逐渐增大,而有机溶剂和固体含量逐渐降低;相同压力下,温度较高更适于进行SFED过程;对于同一原始溶剂,相同温度压力下,固体在液相中的含量越高越适于以SFED过程制备该物质的微粒。（3）针对纯CO2通过喷嘴的流动,建立了超临界流体通过喷嘴快速膨胀模型,利用流体力学计算软件FLUENT对该膨胀过程进行了数值模拟,得到了压力、温度、密度、速度沿喷嘴轴线的变化曲线.结果表明:CO2的温度、压力在喷嘴内即急剧降低,而流速快速升高。（4）以乙醇为模型材料,利用流体力学计算软件FLUENT中的气体辅助雾化模型对液膜通过喷嘴雾化成液滴的过程进行了模拟计算,得到了SFED过程液滴直径随入口压力、温度及溶液流量的变化规律,将液滴直径和利用SFED过程制备微粒粒径随操作参数的变化归一化后比较,两者变化规律基本一致。（5）建立和形成了SFED过程实验装置和实验技术,分别针对水溶性药物（四环素、头孢羟氨苄）,脂溶性药物（红霉素、灰黄霉素）和药物载体（聚甲基丙烯酸甲酯）超细微粒的SFED过程制备工艺进行了实验研究,确定了混合器温度、压力、溶液浓度、进液速率和析出器温度对微粒形态、粒径及粒径分布的影响规律,给出了制备各类材料超细微粒的适宜工艺条件。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 引言
  • 1 文献综述
  • 1.1 药物超细微粒及应用
  • 1.2 制备药物超细微粒的传统方法
  • 1.3 制备药物超细微粒的超临界流体技术
  • 1.3.1 超临界流体
  • 1.3.2 制备药物超细微粒的超临界流体过程
  • 1.3.3 超临界溶液快速膨胀技术及相关过程
  • 1.3.4 气体反溶剂技术及相关过程
  • 1.3.5 饱和气体溶液制备微粒技术及相关过程
  • 1.4 超临界流体膨胀减压过程
  • 1.5 超临界流体微粒制备工艺基础研究
  • 1.5.1 相平衡研究
  • 1.5.2 喷嘴流体动力学研究
  • 1.6 本章小结
  • 2 SFED过程相行为研究
  • 2.1 SFED过程液相体积膨胀
  • 2.1.1 液相体积膨胀的计算
  • 2.1.2 液相体积膨胀计算结果
  • 2.2 气-液-固相平衡
  • 2.2.1 二元可调参数的确定
  • 2.2.2 三相平衡各相组成的求解
  • 2.2.3 三相平衡计算及结果
  • 2.3 本章小结
  • 3 SFED过程喷嘴基本流体力学问题研究
  • 2通过喷嘴流动的数值模拟'>3.1 纯CO2通过喷嘴流动的数值模拟
  • 3.1.1 物理模型
  • 3.1.2 控制方程
  • 3.1.3 流体热物理性质
  • 3.1.4 计算区域网格
  • 3.1.5 模拟结果及分析
  • 3.2 喷嘴雾化过程数值模拟
  • 3.2.1 物理模型和基本假设
  • 3.2.2 模拟计算
  • 3.2.3 模拟结果与分析
  • 3.3 本章小结
  • 4 SFED过程实验技术
  • 4.1 实验装置和流程
  • 4.2 实验材料和分析仪器
  • 4.3 实验步骤
  • 4.4 本章小结
  • 5 SFED过程制备水溶性药物超细微粒
  • 5.1 模型药物
  • 5.2 实验方法
  • 5.3 溶剂配比的影响
  • 5.4 实验条件
  • 5.5 结果与讨论
  • 5.5.1 操作参数对TTC微粒制备的影响
  • 5.5.2 操作参数对CFDr微粒制备的影响
  • 5.6 本章小结
  • 6 SFED过程制备脂溶性药物超细微粒
  • 6.1 模型药物
  • 6.2 溶剂的选择
  • 6.3 实验方法和实验条件的确定
  • 6.4 结果与讨论
  • 6.4.1 混合器压力的影响
  • 6.4.2 混合器温度的影响
  • 6.4.3 溶液浓度的影响
  • 6.4.4 析出器温度的影响
  • 6.4.5 进液速率的影响
  • 6.5 本章小结
  • 7 SFED过程制备药物载体超细微粒
  • 7.1 模型材料
  • 7.2 实验条件
  • 7.3 结果与讨论
  • 7.3.1 混合器压力的影响
  • 7.3.2 混合器温度的影响
  • 7.3.3 溶液浓度的影响
  • 7.3.4 进液速率的影响
  • 7.4 本章小结
  • 8 论文工作总结与展望
  • 8.1 论文工作总结
  • 8.2 今后工作展望
  • 创新点
  • 参考文献
  • 附录 A1 PR状态方程
  • 附录 A2 非线性最小二乘法拟合非线性函数中的参数
  • 附录 A3 牛顿-拉夫森法解非线性方程组
  • 附录 A4 逸度偏导性质
  • 2密度的源程序'>附录 B 嵌接到FLUENT中求解ScCO2密度的源程序
  • 附录 C SFED-撞击流过程制备药物超细微粒
  • C1.1 撞击流技术
  • C1.2 SFED-撞击流过程
  • C1.3 脂溶性药物微粒制备的对比
  • C1.3.1 制备微粒形态的对比
  • C1.3.2 混合器压力的影响
  • C1.3.3 混合器温度的影响
  • C1.3.4 溶液浓度的影响
  • C1.3.5 进液速率的影响
  • C1.3.6 析出器温度的影响
  • C1.3.7 撞击距离的影响
  • C1.4 水溶性药物微粒制备的对比
  • C1.4.1 微粒形态的对比
  • C1.4.2 混合器压力的影响
  • C1.4.3 混合器温度的影响
  • C1.4.4 溶液浓度的影响
  • C1.4.5 进液速率的影响
  • C1.4.6 析出器温度的影响
  • C1.4.7 撞击距离的影响
  • C1.5 本章小结
  • 攻读博士学位期间发表学术论文情况
  • 致谢

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