论文摘要
最新的医学统计结果显示结肠癌症是目前全球男女发病率均为第三名的癌症，危害着人类的健康。在美国，由于卫生机构建议高危人群（50岁及以上）进行定期结直肠筛查，过去二十年以来，美国结直肠癌的发病率一直是下降趋势。但是相对于整体人群的发病率下降，50岁以下人群的发病率却从1998年以来以每年1.1%的速度在增长。美国癌症协会的研究已经证实了常规的结直肠筛查可以检测到有可能发展为恶性病变的息肉，从而使得医生可以在病变的早期采取措施而降低结直肠癌的发病率。近些年来低年龄人群发病率增长的一个重要原因是这部分人群（50岁以下）虽然是结直肠癌高发病率人群，但是由于光学结肠检查手段的复杂准备过程和病人耐受性问题等，这部分人群大多都没有做定期结直肠体检筛查习惯，从而使部分患者丧失了早期发现病变并进行治疗的黄金时期。我国卫生部（国家卫生和计划生育委员会）统计的数字也表明2004-2005年我国的结直肠癌的死亡率位列所有癌症的第5名，死亡率和1990-1992年相比增长36.8%，同1973-1975年相比更是增长了57.6%，可见结直肠癌对人类健康危害巨大。对我国来说，其死亡率呈上升的趋势，更值得密切关注。我国的结直肠癌死亡率上升可能有两个方面的原因：一方面是随着人们生活水平的提高，饮食习惯的改变使得结直肠疾病的患病率有所提升；另一方面相较经济的快速发展，社会医疗条件的改善和人们的健康意识的提升速度相对落后。研究结果表明，结肠病变从良性到恶性的转变需要5至15年的时间。而结肠病变的一个重要特点是在患病的早期没有明显的症状。实践证明每5年进行一次结肠例行筛查可以大大降低结直肠癌的发病率。但是传统的光学结肠镜为侵入性检测，其检查过程对检查准备和患者耐受力要求都比较高，很难作为常规体检项目进行。因此传统的诊断方式导致的现状是患者很容易失去早期诊断和治疗的黄金时期。有临床资料证明，若在癌变扩散发生前早期诊断并处理，其5年生存率可以达到90%。因此结肠疾病的早期发现和诊断对于治疗意义非常重大。虚拟结肠镜提供了另外一种结直肠检查手段。其特点是最小的侵入性、检查时间短且患者耐受性比光学结肠镜要高。由于其和光学结肠镜相比有众多优势，因此很可能将发展成一种新的大规模人群结直肠筛查的工具。虽然虚拟结肠镜技术的研究已经取得了很大的进步，但是其仍存在一些问题。由于薄层扫描的CT数据量巨大，传统的虚拟结肠镜中依靠医生来进行浏览并识别病灶，这样往往由于长时间浏览使得医生疲劳，检查效率低下甚至出现漏检。近些年由于计算机辅助检测技术（CADe）的不断发展，研究者们开始使用CADe技术来辅助医生进行病灶检测。但是由于CT扫描没有颜色信息，CADe系统依靠异常形态学改变来识别病灶，这样会使得疑似病灶中混入大量的由于粪便、结肠褶皱等假阳性病灶。这些假阳性病灶依然会导致医师阅片效率较低。同时由于CT获得的数据只有CT值强度信息，因此医生无法像光学结肠镜那样，根据病灶表面的颜色和纹理进行进一步判断。这些问题影响了虚拟结肠镜技术计算机辅助检测的应用和诊断技术的发展。为了解决结肠CAD系统现在存在的问题，在本项目中我们开展了结肠CAD关键技术的研究。考虑到和光学镜相比CT设备的优势除了检查过程无创、容易实施外，其获得的数据是一个立体的三维数据，包含了大量的病灶内部信息，因此我们基于疑似病灶部位的体数据创建一种三维纹理模型，并将其应用到计算机辅助检测中来探索利用这种三维纹理来实现降低假阳性率的可行性；同时由于三维纹理特征反映的是病灶内部的CT值排列模式，其行为类似临床的病理检查（对病灶部位进行切片放大后人工识别其纹理而确定病灶性质），因此本研究也探索了该纹理模型在计算机辅助诊断方面的应用。研究所用评估数据为威斯康辛大学Perry Pickhardt教授课题组采集的67个临床结肠患者数据，每个受试者都进行了俯卧位和仰卧位两个扫描，因此共有134套扫描数据。在所有的患者中共发现95个经过光学结肠镜和虚拟结肠镜共同确认的息肉，尺寸为4mm到30mm。为了增加样本量，在本研究中，我们把同一个息肉的两次不同体位的扫描看成是两个不同的样本，这样我们就有190个“扫描病灶”样本。为了改善虚拟结肠镜的检查体验，检验虚拟结肠镜中的电子清洗技术，本套数据在CT扫描前未做灌肠处理，仅在检查前一天随流质饮食服用对照剂。基于此数据，本研究主要完成的工作如下：1建立三维纹理分析模型三维纹理分析模型主要目的是对感兴趣体区域的数据内部排列模式进行建模而形成新的特征，然后用这些新的特征来分析所对应的体区域的性质。不同于传统的形态学特征，三维纹理分析模型的特点是充分利用体素信息，对病灶边界的确定依赖较弱，可以从一种全新的角度给传统的虚拟结肠镜计算机辅助检测和诊断技术提供新的特征。三维纹理特征模型的建立分为两个步骤。首先是计算灰度共生矩阵和灰度梯度共生矩阵，然后依据所获取的矩阵提取一些统计学信息。灰度共生矩阵反映的是三维感兴趣区域内部体素之间的灰度共生关系；灰度梯度共生矩阵反映的感兴趣体区域和其三维梯度图像之间对应坐标位置的灰度和梯度共生关系。最后从这些矩阵提取统计学特征来区分不同类型的感兴趣体区域。和均值方差等全局性统计学指标相比，这些共生矩阵反映的是体数据CT值的相互排列关系模式。具体的三维纹理模型为：从每一个体数据区域按照均匀分布在球面上的26个方向计算出26个灰度共生矩阵；从原图像和梯度映射图像计算出1个灰度梯度共生矩阵，然后从每个共生矩阵中提取13个Haralick特征。为了获取各向同性的属性，对于来自灰度共生矩阵的同一种Haralick特征，我们在26个方向上取平均值和极差，13个平均值和13个极差构成26个灰度共生矩阵特征。从灰度梯度共生矩阵中直接提取13个Haralick特征值。合计39个三维纹理特征值。2评估三维纹理模型在虚拟结肠镜计算机辅助检测中的应用为了检验提出三维纹理分析模型是否能应用于结肠息肉计算机辅助检测并评估其性能，我们尝试用三维纹理模型来分析手工勾勒好三维息肉数据和三维正常肠壁数据并计算其敏感性和特异性；同时在已有的结肠CADe pipeline中进行应用，从而实现三维纹理模型在CADe中应用的可能性及性能的评估。手工勾勒的病灶部位和正常组织部位分别称为VOI（Volume of interest）和VON（Volume of normal）。对190例息肉样本进行勾勒形成190例VOI。为了便于研究和对照，我们又在有经验的放射科医生指导下，在每个VOI的附近勾勒出一个正常组织的三维数据，即VON。然后利用建立的三维纹理模型从VOI和VON提取出26个灰度共生矩阵纹理特征（简称C26），13个灰度梯度共生矩阵纹理特征（简称G13）；除此之外，我们又提取了均值、方差、形状指数的均值和方差、曲度的均值和方差共6个传统的特征（简称T6）进行对比。在自动检测病灶的方案中，我们利用先前开发的结肠CAD pipeline自动提取疑似病灶3211个，其中检测出真实息肉94个，只有一例4mm的息肉漏检。另外有19个息肉受对照剂的部分容积效应影响，只在两个体位扫描数据中的一个体位中被检出，因此按扫描检测出病灶个数为169个。自动检测的按息肉敏感度为98.94%，按扫描敏感度为88.95%。我们用经典的支持向量机（核函数选择径向基）对手工数据和自动检测用相同的分类方案分别进行分类。对6种特征组合形成的特征向量的分类能力进行了测试。分别为：1)6个传统的特征（T6）；2)26个GLCM特征（CT6）；3)13个GLGCM特征（G13）；4)6个传统特征加26个GLCM特征（T6+C26）；5)6个传统特征加13个GLGCM特征（T6+G3）；6)6个传统特征和所有的纹理特征（T6+C26+G13）。对于含有GLCM特征的，我们又对参数d=1,2,3分别进行了对比。由于SVM需要分成训练组和测试组，我们的分组方案为：对于前面提到的任何一个特征向量，随机取疑似病症中的TP和FP各一半，混合在一起形成训练组，剩下的一半TP和FP形成测试组。采用两折交叉验证策略（two-fold cross-validationstrategy），每次分类形成一个接收者操作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线，用ROC曲线的线下面积（Area under curve，AUC）来衡量分类效果。两折交叉验证策略重复100次的平均做为最终的结果。结果显示分别在手动提取方案下，单独使用T6特征向量、 G13特征向量和C26特征向量（参数d=1）时的AUC分别为（98.17±0.97）%，（95.53±1.12）%和（97.63±0.79）%。当使用G13和CT6作为T6的补充特征形成新的向量后，即T6+G13和T6+C25两个特征向量的AUC分别为（98.49±0.78）%和（98.89±0.59）%。可以看出传统特征和我们提出的三维纹理特征在手工勾勒数据上均有良好的鉴别能力，把纹理特征和传统特征组合起来后分类能力稍有提升。在结肠CAD pipeline自动获取的疑似病灶数据中，T6、G13、CT6（参数d=1）、T6+G13和T6+C26（参数d=1）特征组合的AUC分别为：（83.69±5.93）%、（70.22±3.58）%、（73.84±3.18）%、（89.46±2.45）%和（90.34±2.11）%。当G13和C16纹理特征分别作为传统特征的补充后，AUC分别提高了5.77%和6.18%。当使用T6+G13+C26特征向量时，AUC没有明显提升，手工数据和自动病灶数据分类结果AUC分别为（98.74±0.66）%和（90.06±2.36）%。3虚拟结肠镜计算机辅助诊断技术的探索针对手工勾勒感兴趣体数据区域VOI，依据病理检查的结果将其分为临床常见的5组样本：正常组织190例，增生性息肉56例、管状腺瘤94例、管状绒毛腺瘤34例和腺癌6例。提取三维特征向量后用再用主分量分析法处理后选取前6个主要分量。用Hotelling T-square进行显著性检验显示，当设定显著性概率为P <0.05时，除了增生性息肉组和管状腺瘤组之间没有显著性差异，其它各组之间两两之间都有显著性差异。为了进一步验证三维纹理模型在虚拟结肠镜计算机辅助诊断方面的效果，我们用课题组早期开发的虚拟结肠镜系统CAD pipeline对原始数据进行处理，然后用三维纹理模型对阳性结果进行进一步分析获得纹理特征向量。依据病理检查的结果将所有的阳性病灶分为增生性息肉、管状腺瘤、管状绒毛腺瘤和腺癌4大类后，再按照3种方案进行良性恶性进行分组。然后分别用两种分类器SVM和随机森林（Random forest, RF）绘制ROC曲线进行两分类评估。计算机辅助检测步骤输出结果为169个尺寸大于5mm的阳性病灶（按扫描）。对照病理活检的结果得知其中增生性息肉50例、管状腺瘤82例、管状绒毛腺瘤31例和腺癌6例。为了能研究更多的特征，结合文献提到的传统特征和我们以前提出的各种特征，我们从VOI中提取10个形态学特征和64个纹理特征进行良恶性分类。在把增生性息肉、管状腺瘤分为良性组，而管状绒毛腺瘤和腺癌分为恶性组时，SVM获得了89.78%的AUC输出。 RF获得了85.20%的AUC输出。当把增生性息肉、管状腺瘤和管状绒毛腺瘤分为良性组，腺癌分为恶性组时，SVM和RF的AUC输出分别是86.16%和83.62%。初步的实验结果提示三维纹理特征对于病灶良恶性的分类具有比较明显的效果。小结：本研究把传统二维Haralick纹理模型拓展到三维并进行了优化，提出了无参数的三维纹理模型。三维纹理模型可以反映所分析体区域内部灰度的分布模式，具有各向同性、充分利用CT扫描获得大量体数据蕴含信息且受分割影响较小等特点。在虚拟结肠镜的计算机辅助检测中对提出的三维纹理模型进行评估和测试显示：当单独使用三维纹理分析模型提取的特征向量时，分类效果不是很明显。但是如果将其作为传统的基于形态学的特征的补充，则能明显提升CADe系统对息肉和正常组织的鉴别能力，有望增进虚拟结肠镜的计算机辅助检测性能。由于纹理特征反映的是病灶的体素值内部排列模式，因此我们还探索了其在计算机辅助诊断方面的应用。统计学检验显示不同的病理类型病灶的三维纹理特征有显著性差异。基于临床数据的分类器评估结果显示此三维纹理分析模型用于计算机辅助诊断可以获得大于85%的AUC。当把增生性息肉、管状腺瘤分为良性组，而管状绒毛腺瘤和腺癌分为恶性组时，SVM获得了89.78%的AUC输出。这些初步的实验结果提示三维纹理分析技术在结肠病灶的计算机辅助诊断方面将会有很高的研究前景和价值。本研究的创新点主要有：对三维纹理模型进行改良；系统评估了三维纹理模型在虚拟结肠镜计算机辅助检测中的应用；首次利用该模型探索虚拟结肠镜的计算机辅助诊断技术的可行性，为计算机电子活检提供关键技术支持。