论文摘要
目的:通过检测急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia ,ALL）患儿和对照组儿童中的细胞色素P450 3A亚家族（Cytochrome P450 subfamilyⅢA ,CYP3A） -6986A/G位点和多药耐药基因（Drug resisitance gene1,MDR1） C3435T、C1236T、G2677T/A位点的基因型分布特点,探讨CYP3A5、MDR1基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病易感性和临床特点的相关性;检测ALL患儿的P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）在不同时间点的表达活性,探讨MDR1基因多态性对P-gp活性的影响。方法:1、采用病例—对照研究,应用单碱基延伸（Single Nucleotide Polymorphisms-shot,SNP-shot）方法,测定176例ALL患儿和170例正常对照组儿童的CYP3A5 -6986A/G和在同一染色体上的MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布、等位基因频率以及单倍型频率（同时结合2007年对CYP3A5 -6986A/G位点的SNPs研究结果）。2、运用流式细胞仪（Flow cytometry ,FCM）检测54例ALL患儿分别在初诊、强的松诱导后、VDLD化疗后的P-gp活性变化。3、将MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布和P-gp活性结合ALL患儿的性别、年龄、免疫表型、染色体数量、融合基因等指标进行临床相关性分析。结果:1、ALL患儿与正常对照组儿童的CYP3A5 -6986A/G位点存在G/A、G/G和A/A三种基因型;MDR1 C3435T位点存在C/C、C/T和T/T三种基因型;MDR1 C1236T位点存在C/C、C/T和T/T三种基因型;MDR1 G2677T/A位点存在A/A、G/A、G/G、G/T、T/T和T/A六种基因型。2、ALL患儿与正常对照组儿童在CYP3A5 -6986A/G位点的A/A基因型分布频率存在显著差异（22/267 vs 43/290,p=0.030）;ALL患儿与正常对照组儿童在MDR1 C3435T位点的T/T基因型分布频率存在显著差异（85/176 vs 20/170,p<0.0001）。3、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的单倍型TTT/TTT在ALL的高危患儿的分布频率较高（7/42 vs 6/88 vs1/46,p=0.037）。4、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的单倍型CTG/CCA在年龄≥10岁的ALL患儿的分布多于年龄<10岁的ALL患儿（5/20 vs 7/146,p=0.006）;MDR1 C1236T的CT杂合子在年龄≥6岁的ALL患儿的分布多于年龄<6岁的ALL患儿（36/26 vs 46/65,p=0.036）。5、MDR1 C3435T中携带TT基因型的ALL患儿其3年长期无病生存（Event-Free Survival,EFS）较低（p=0.03）;MDR1 C1236T中携带CC基因型的ALL患儿其3年EFS较低（p=0.047）。6、本研究并未发现MDR1的SNPs间P-gp的活性存在明显差异。小结:1、CYP3A5 -6986A/G的基因多态性与儿童ALL的患病易感性相关;MDR1 C3435T的基因多态性与儿童ALL的患病易感性相关。2、MDR1的基因多态性的单倍型可以考虑作为评判ALL危险度的指标之一。3、MDR1的基因多态性可能与ALL患儿的EFS有关。4、MDR1的基因多态性对P-gp的活性的影响有待进一步研究。
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