论文摘要
顺铂类配合物是临床上最为常用的癌症化疗药物,遵循其抗癌作用的构效关系,针对其溶解性、稳定性、毒性和耐药性等方面的缺陷,设计和合成新的铂类抗癌物质,是研究、发现和开发药效更好、毒性更低的铂类抗癌药物的可行途径。本课题即对一种新颖顺铂类抗癌物质1R,2R-环己二胺-3,5-二异丙基水杨酸根合铂（Ⅱ）（1R，2R-cyclohexano-diamoni-3,5-diisopropylsalisilic-Pt（Ⅱ）,SM54111）进行了前瞻性临床前基础药学研究。首先针对其似药性,通过建立HPLC-ESI-MS方法,对SM54111的纯度和有关物质进行研究和测定,证实其纯度约为96%,对光照和热稳定。通过建立HPCE联用ESI-MS方法,对SM54111在溶液中的稳定性进行研究和测定,证实其在pH 5.0-9.0的溶液中稳定,为制剂研究和开发提供必要的依据。测定了SM54111的油水分配系数P,其logP值为2.72,作为剂型开发的重要参数,并用于预测其体内药代动力学特征。通过建立ICP-MS分析方法,对SM54111在家兔体内的药代动力学进行了实验研究。结果表明,在2.5 mg/kg、5.0 mg/kg和9.0 mg/kg静脉注射剂量下,初始浓度C0依次为8.68±0.80,20.04±1.92,和28.88±2.32 mg／L；血浆消除半衰期t1/2β依次为29.1±4.8,35.2±7.5,和29.4±2.8 h；药时曲线下面积AUC0-t为94.0±12.9,251.3±40.1,和396.9±61.1 mg／L／h；分布容积Vd分别为0.285±0.047,0.307±0.081和0.294±0.017 L；清除率CL为0.026±0.004,0.019±0.002,和0.0.022±0.004 L／h。根据AIC最小标准拟合,R2值均等于0.999,表明SM54111在家兔体内的代谢遵循二室开放模型,以其初浓度C0和AUC对剂量进行线性考察,证明在上述3个剂量下,SM54111呈线性代谢,未见吸收、分布或排泄饱和。进一步对SM54111在SD大鼠体内的组织分布、尿液和粪中排泄进行了实验研究。结果表明,在3.0mg/kg静脉注射剂量下,消除半衰期t1/2β为11.6±9.9h,药时曲线下面积AUC为20.6±10.3 mg／L／h,分布容积Vd为0.36±0.03L,清除率CL为0.156±0.080 L／h。与心、脂肪、脑、睾丸或卵巢等组织相比,分布在脾、肝和肾中的浓度具有极其显著（P<0.001）的差异,分布在肺中的浓度具有非常显著（P<0.005）的差异。SM54111主要从尿中排泄,96 h累积排泄约30%,其中粪中排泄约占5%。在上述研究的基础上,进一步研究、试制了SM54111脂质体,对SM54111脂质体的各项指标如包封率、粒径及分布、形貌和初步稳定性等进行了测定和表征,为SM54111的进一步开发研究奠定了基础。综上所述,本课题建立了铂类抗癌候选药物SM54111的HPLC、HPLC-ESI-MS、HPCE和ICP-MS等分析方法,对其似药性、临床前药代动力学和制剂等特性进行了研究,证实该铂类抗癌候选药物SM54111具有适宜的纯度、稳定性和油水分配系数,以及较为温和的体内药代学行为,具有潜在的开发价值,有待进一步加以研究开发。