根皮苷类似物及1-脱氧野尻霉素（DNJ）的合成

论文摘要

根皮苷最初是从苹果树的根皮中分离出来的。根皮苷最主要的药理作用是产生肾性尿糖并阻止葡萄糖的吸收,其作用原理是通过抑制肾近曲小管和小肠粘膜处的钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）。SGLTs主要有SGLT1和SGLT2两种同分异构体。SGLT1主要分布于小肠细胞,在肾脏和心脏处也有少量表达；SGLT2则只表达于肾近曲小管前S1节段中。90%的葡萄糖被SGLT2重吸收,其余10%则被表达于远曲小管S3节段中的SGLTl所吸收。因此,选择性阻断SGLT2功能将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收,通过尿排出多余的葡萄糖,降低血糖,SGLT2的抑制剂最有可能用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。口服生物药效低、对SGLT2缺乏选择性以及口服易被糖苷酶分解限制了根皮苷的临床应用。根皮苷也能抑制SGLT1,会引起严重的胃肠道副作用。目前,大量的SGLT2抑制剂即根皮苷类似物正处于研发阶段。1-脱氧野尻霉素（DNJ）主要存在于桑叶中,是一种零伤害的治疗糖尿病的药物。作为α-糖苷酶的强烈抑制剂,DNJ具有抗血糖、抗病毒、抗转移等作用。自然界中DNJ含量甚低,导致分离困难。而其结构中的多手性中心,又给DNJ的合成带来了挑战。本研究分为两部分内容：第一部分,以价廉易得的葡萄糖为原料,经由取代苄基叠氮化物和炔丙基化物之间发生的Click反应合成了根皮苷类似物,均为未见文献报道的化合物；第二部分,以甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷为原料,经氧化、氨化开环、还原胺化等反应步骤合成了DNJ。产物通过1H-NMR、13C-NMR、MS等进行了表征。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪言
• 1.1 根皮苷概述
• 1.1.1 根皮苷的结构、发现及应用研究
• 1.1.2 细胞葡萄糖的运输
• 1.1.3 关于根皮苷的毒性
• 1.1.4 糖尿病概述
• 1.1.5 SGLT2抑制剂治疗糖尿病的机制
• 1.1.6 合成根皮苷类似物
• 1.2 1-脱氧野尻霉素（DNJ）概述
• 1.2.1 DNJ的结构、来源
• 1.2.2 DNJ的作用与用途
• 1.2.3 DNJ的合成方法
• 1.3 点击反应（Click Reaction）概述
• 第二章 设计思想与研究方案
• 2.1 根皮苷类似物的设计与合成方案
• 2.2 1-脱氧野尻霉素（DNJ）的合成设计
• 第三章 实验部分
• 3.1 主要实验仪器及实验药品
• 3.2 目标化合物的合成
• 3.2.1 根皮苷类似物的合成
• 3.2.2 1-脱氧野尻霉素的合成
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 根皮苷类似物的合成
• 4.2 合成1-脱氧野尻霉素
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录A 硕士期间研究成果情况
• 附录B 部分谱图