论文摘要
研究背景:阿霉素（doxorubicin,DOX）是临床高效的抗肿瘤药物,但其应用受限于剂量相关性心肌病。近年来有研究表明,促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）不仅具有促进红细胞生成的作用,还有器官保护作用,但是否对DOX诱导的扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）也有保护作用及其可能机制如何尚不明确。目的:通过体内和体外实验观察EPO对DOX诱导的扩张型心肌病是否具有预防性保护作用,并探讨其可能机制。方法:1.体外实验:新生裸鼠心肌细胞分离后分为四组,分别为对照组、DOX组、DOX+EPO组和EPO组。药物处理24小时后进行凋亡和细胞形态分析。2.体内实验:39只Wistar大鼠随机分为四组,分别为对照组、DOX组、DOX+EPO组和EPO组。经过2周药物处理期和2周药物洗脱期,对各组大鼠进行以下检查:①超声心动图检查,包括左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）:②血流动力学检查,包括:左室收缩压峰值（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）以及左室压力最大上升速率（+dP/dt max）和最大下降速率（-dP/dt max）;③组织病理学检查;④凋亡分析;⑤免疫组化染色;⑥半定量逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）;⑦免疫蛋白印迹分析（Westernblot）。将各组数据进行对比并作统计学处理,P＜0.05为有统计学差异。结果:1.体外实验:DOX使培养心肌细胞的凋亡指数明显增高。DOX+EPO组的凋亡指数明显低于DOX组,差异有统计学意义（1.54±0.74%VS 8.36±1.21%,P＜0.05）。2.体内实验:①超声心动图、血流动力学和组织病理学检查结果表明,本研究成功建立了DOX诱导的大鼠DCM模型。②DOX+EPO组与DOX组相比较:LVEDD（4.70±0.27mm vs 5.91±0.58mm）、LVESD（1.93±0.21mm vs 3.54±0.52mm）、EF（86.55±3.21%vs 71.58±3.98%）、FS（59.89±2.52%vs 40.35±4.74%）:LVSP（109.56±6.22mmHg vs 89.54±4.33mmHg）、LVEDP（4.05±0.76mmHg vs 9.17±1.36mmHg）、+dP/dt max（6127.56±699.42mmHg/S vs 4197.60±626.32mmHg/S）和-dP/dt max（5608.24±771.40mmHg/s vs 4390.03±397.28mmHg/s）,差异均有统计学意义（P＜0.05）,由此可见,预防性给予EPO明显改善了DOX诱导的心功能减退。③组织病理学检查显示,DOX组中部分心枷赴狭选⒍?萎缩心肌细胞增多,周围出现代偿性肥厚心肌细胞,心肌纤维化明显增多,而DOX+EPO组上述情况明显好转。④凋亡分析表明,DOX组凋亡细胞呈小灶性分布,而DOX+EPO组与对照组类似,呈点状分布,DOX组与DOX+EPO组之间的定量研究具有统计学差异。⑤免疫组化和Western blot均显示:凋亡相关蛋白Bcl-2的表达在DOX组明显低于对照组（0.41±0.05 vs 0.77±0.06,P＜0.05）,而其在DOX+EPO组的表达接近对照组的水平;凋亡相关蛋白Bax的表达在DOX组明显高于对照组（0.16±0.01 vs 0.04±0.01,P＜0.05）,但其在DOX组与DOX+EPO组之间未见统计学差异。⑥RT-PCR研究显示:与对照组相比较,DOX组的Bcl-2 mRNA表达显著降低（P＜0.05）,Bax mRNA表达水平明显增高（P＜0.05）;而与DOX组相比较,DOX+EPO组的Bcl-2 mRNA表达增高,Bax的mRNA表达无统计学差异。结论:促红细胞生成素能够通过抗凋亡机制发挥对DOX诱导扩张型心肌病的预防性保护作用,其分子生物学机制可能与Bcl-2蛋白表达的上调有关。
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