雌二醇鼻腔喷雾剂的研制

论文题目: 雌二醇鼻腔喷雾剂的研制

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药剂学

作者: 冷巍

导师: 唐星

关键词: 雌二醇,鼻腔给药,随机甲基化环糊精,饱和溶液法,壳聚糖,在体鼻腔循环灌流法,鼻粘膜毒性,药物动力学,脑渗析

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 雌二醇（Estradiol，E2）为天然雌激素，用于改善更年期症状，预防骨质疏松症，防治妇女卵巢切除和原发性卵巢功能障碍等。目前临床常用剂型有口服制剂、经皮给药制剂和阴道用制剂，但这三种给药方式都具有一定的局限性。为了避免雌二醇的首过效应，提高生物利用度，改善患者的顺应性，本文制备了雌二醇鼻腔喷雾剂。建立了HPLC法用于E2鼻腔喷雾剂中药物浓度和不同介质中的溶解度的测定，方法简单准确，并对E2的相关性质进行了考察。E2是一种小分子脂溶性药物，要将其制成鼻腔给药制剂，必须增加其水溶性，本文制备了随机甲基化β-环糊精（Randomly methylatedβ-cyclodextrin，RAMEB）包合物来增加其水中溶解度。对包合物的制备方法进行了单因素考察，在此基础上，通过正交设计实验，以E2的水中平衡溶解度和包封率为指标，对制备工艺进行了优化，确定了最佳工艺。按此工艺制得的包合物，水溶性好，物理稳定性好。以差示扫描量热法（DSC）和粉末X射线衍射法鉴定了包合物。应用大鼠在体鼻腔循环灌流法，考察了包合物溶液中药物的鼻粘膜吸收情况，用HPLC法对灌流液中药物浓度进行了测定，并考察了不同浓度，不同体积，不同流速下的E2鼻粘膜吸收动力学。结果表明，随着浓度的增大，吸收速度常数有上升的趋势；体积增大，吸收速度常数减小；灌流速度增大，吸收速度常数增大，当灌流速度为2.5ml·min-1时达到最大值，而后随着灌流速度的增加，吸收速度常数减小。E2的鼻粘膜吸收符合零级动力学，吸收机制为主动转运。应用大鼠在体鼻腔循环灌流法筛选了吸收促进剂和增稠剂壳聚糖的最佳用量为0.5％；并考察了制剂的pH值对药物鼻粘膜吸收的影响，结果显示在pH4.0～6.0范围内，pH值对药物的粘膜吸收无影响。对E2鼻腔喷雾剂进行了pH值范围的确定、影响因素实验和初步稳定性考察，pH值范围为4.0～6.0；本制剂对热和光较稳定；在加速试验3个月，室温留样4个月内稳定。根据鼻腔给药制剂无毒低毒的要求，用在体蟾蜍上颚粘膜法评价了制剂的纤毛毒性，表明此制剂基本无毒性。关于该药的鼻粘膜毒性，国内未见报道。经以上考察确定了E2鼻腔喷雾剂处方组成为：E2与RAMEB以1：2的摩尔比制备包合物，壳聚糖的用量为0.5％，苯扎氯铵的用量为0.01％，氯化钠调节等渗，pH值在4.0～6.0之间。建立了HPLC荧光法用于E2鼻腔喷雾剂在大鼠血中药物浓度测定，方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予E2-RAMEB包合物的生理盐水溶液、E270％乙醇溶液和三种剂量的E2鼻腔喷雾剂，用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，并与静脉注射E2相比较计算绝对生物利用度。E2鼻腔喷雾剂0.16、0.48、1.60 mg·Kg-1给药组，E2-RAMEB包合物生理盐水溶液和E2乙醇溶液剂给药组的Tmax分别为30、25、13、20和5 min，Cmax分别为72.41、74.72、259.21、20.51和60.65 ng·ml-1；绝对生物利用度分别为86.87％、65.83％、48.99％、56.44％和24.38％。E2鼻腔喷雾剂0.16和0.48 mg·kg-1剂量组的绝对生物利用度均高于单独鼻腔给予E2-RAMEB包合物溶液。从而说明鼻腔给予E2鼻腔喷雾剂提高了E2鼻腔吸收的生物利用度。建立了HPLC荧光法用于E2鼻腔喷雾剂在大鼠脑脊液中药物浓度测定，方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予E2鼻腔喷雾剂和静脉注射给予E2，同时测定E2在脑脊液和血浆中的浓度，浓差法测定探针的回收率为61.64％。用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，鼻腔和静脉注射给药后，药物在CSF中的Tmax分别为20min和60min；Cmax分别为37.05和17.91 ng·ml-1；AUC分别为4445.74和3228.48ng-min·ml-1，AUCCSF／AUCplasma值分别为1.08和0.41，t检验结果显示，两组数据存在显著性差异（P＜0.05）。通过达峰时间的提前，可知E2可经嗅觉通路直接入脑，其入脑是经由两条途径实现的，此结果与文献报道相符。据报道雌激素的作用部位和其受体存在于中枢神经系统，此研究为鼻腔给予E2用于治疗Alzheimer症提供了立题依据。

论文目录:

中文摘要

英文摘要

前言

仪器与试药

第一章 雌二醇体外分析方法的建立及相关性质的研究

一、实验方法与结果

1.最大吸收波长的确定

2.体外分析方法的建立

2.1 色谱条件

2.2 标准曲线的绘制

2.3 方法精密度考察

2.3.1 日内精密度测定

2.3.2 日间精密度测定

2.4 回收率测定

3.雌二醇溶解度的测定

4.雌二醇在正辛醇／水的分配系数的测定

二、讨论与小结

1.讨论

2.小结

第二章 雌二醇鼻腔喷雾剂的制备工艺研究

一、实验方法与结果

1.E_2-RAMEB包合物的制备及工艺筛选

1.1 E_2-RAMEB包合物溶解度相图的绘制和摩尔包合比例的确定

1.2 E_2-RAMEB包合物制备工艺的筛选

1.2.1 制备方法的筛选

1.2.2 正交实验设计筛选饱和溶液法的制备工艺

1.3 E_2-RAMEB包合物的鉴定

1.3.1 差示扫描量热法(DSC)鉴定

1.3.2 粉末X-射线衍射鉴定

2.E_2-RAMEB包合物鼻粘膜吸收规律的研究

2.1 实验动物模型及实验装置

2.2 E_2含量测定方法

2.2.1 色谱条件

2.2.2 方法专属性

2.2.3 标准曲线的绘制

2.2.4 日内精密度测定

2.2.5 日间精密度测定

2.2.6 回收率测定

2.3 鼻腔吸收溶液的制备及相关性质的考察

2.3.1 E_2-RAMEB包合物溶液的制备

2.3.2 药液渗透压的调节

2.4 E_2-RAMEB包合物溶液鼻粘膜吸收规律研究

2.4.1 E_2在鼻粘液中的稳定性考察

2.4.2 循环液体积对鼻粘膜吸收的影响

2.4.3 循环液流速对鼻粘膜吸收的影响

2.4.4 鼻粘膜吸收动力学研究

3.甲壳素用量的筛选

3.1 实验方法

3.2 实验结果

4.pH值的选择

4.1 实验方法

4.2 实验结果

二、讨论与小结

1.讨论

2.小结

第三章 雌二醇鼻腔喷雾剂稳定性研究

一、实验方法与结果

1.最适pH值范围的选择

2.影响因素试验

2.1 样品的制备

2.2 高温试验

2.3 强光照射试验

3.加速试验

4.室温留样试验

二、讨论与小结

1.讨论

2.小结

第四章 雌二醇鼻腔喷雾剂鼻腔给药毒性的研究

一、实验方法与结果

1.试验动物模型及考察方法

2.试验结果

2.1 雌二醇浓度对纤毛运动的影响

2.2 给予受试药液后纤毛形态的观察

二、结论与讨论

1.讨论

2.小结

第五章 雌二醇鼻腔喷雾剂药物动力学研究

一、实验方法与结果

1.RP-HPLC荧光法测定血浆中E_2的浓度

1.1 检测波长的确定

1.2 色谱条件

1.3 内标溶液的配制

1.4 血样处理和测定方法

1.5 方法专属性

1.6 标准曲线的绘制

1.7 方法精密度考察

1.7.1 日内精密度测定

1.7.2 日间精密度测定

1.8 回收率实验

1.9 样品稳定性实验

2.大鼠体内药物动力学研究

2.1 给药剂量

2.2 样品的配制

2.3 给药方法及血浆样品的采集

2.3.1 鼻腔给药方法及血浆样品的采集

2.3.2 静脉给药方法及血浆样品的采集

2.4 实验结果

3.绝对生物利用度

二、讨论与小结

1.讨论

2.小结

第六章 雌二醇鼻腔喷雾剂脑渗析的研究

一 微渗析技术简介

二、实验方法与结果

1.样品的配制

1.1 E_2鼻腔喷雾剂的制备

1.2 E_2注射剂的制备

2.RP-HPLC荧光法测定脑脊液中E_2的含量

2.1 检测波长的确定

2.2 色谱条件

2.3 方法专属性

2.4 标准曲线的绘制

2.5 方法精密度考察

2.5.1 日内精密度测定

2.5.2 日间精密度测定

2.6 回收率实验

2.7 样品稳定性实验

3.RP-HPLC荧光法测定血浆中E_2的含量

4.鼻腔给药后血浆及CSF样品的采集

4.1 鼻腔隔离术及颈静脉插管

4.2 人工CSF推挽灌流术

4.3 大鼠鼻腔给药及样品采集

4.4 颈静脉注射给药及血浆和CSF样品采集

5.零净流量法测定微渗析探针体外回收率

5.1 零净流量法简介

5.2 体外微渗析实验

5.3 灌注液浓度对回收率的影响

5.4 最佳灌注流速的筛选

5.5 浓差法测定探针的回收率

6.实验结果

三、讨论与小结

1.讨论

2.小结

全文结论

参考文献

致谢

发表文章

发布时间: 2006-12-14

参考文献

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