硫酸沙丁胺醇延迟释放片的研究

论文摘要

时辰药理学表明,哮喘具有昼夜节律性,这类疾病在入睡时处于生理低期,多于凌晨发作,于夜间或醒后马上需要有一个血药浓度峰值。定时给药制剂可以根据病人发病的节律性提前服药,使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差,预防发病,降低药物的不良反应,且不易产生耐受性,病人治疗的顺应性提高,它是现代药剂学研究的新模式。本文制备了硫酸沙丁胺醇延迟释放的压制包衣片,对其制备工艺、体外释放及体内释放都进行了研究。本课题利用熔融法制备了PEG 6000-Eudragit S100聚合物的分散物做外层释药控制层,在单因素试验的基础上,通过正交设计优化处方,结果表明包衣层中PEG 6000的量是影响药物释放的最主要因素,并确定了最佳处方,达到预期的体外延迟释放效果,时滞为4h。制剂的稳定性影响因素试验表明,硫酸沙丁胺醇延迟释放片对高温（60℃）和高湿（RH92.5%）敏感,光照、室温留样试验和加速试验制剂稳定,提示制剂应该在干燥条件下密封贮存。用傅立叶红外,DSC及X-ray衍射对PEG 6000-Eudragit S100共熔物进行鉴定,结果表明,PEG 6000和EudragitS100混合均匀生成一种新的熔融聚合物。以99mTc04为标记物,利用γ-闪烁示踪技术,研究了硫酸沙丁胺醇延迟释放片在健康志愿者体内的动态情况,结果表明,硫酸沙丁胺醇延迟释放片在人体胃肠道内具有延迟释药效果,与体外溶出直接观察外观变化有相关性。基本达到了预期的试验设计目的。建立了高效液相色谱—荧光检测法测定beagle犬血浆中药物浓度,与速释片芯相比,自制硫酸沙丁胺醇延迟释放片的Tmax推迟,有明显的释药时滞,在Beagle犬体内具有良好的体内延迟释放效果。药动学参数计算结果表明：自制硫酸沙丁胺醇延迟释放片和参比制剂的Cmax分别为8.29 ng·mL-1和9.61ng-mL"1,没有显著性差异；Tmax分别为7.33h和1.83h,有明显释药时滞；其他药物动力学参数无差异。

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ABSTRACT

前言

1.口服择时给药系统

2.迟释-速释制剂包衣

3.本课题的立题依据

第—章硫酸沙丁胺醇的基本性质及体外分析方法

1 仪器与材料

2 方法与结果

2.1 硫酸沙丁胺醇体外分析方法

2.1.1 吸收波长的选择

2.1.2 标准曲线

2.1.3 回收率

2.1.4 精密度

2.1.5 稳定性

2.2 含量测定方法

2.3 体外释放度测定方法

2.3.1 释放介质的选择

2.3.2 释放度测定方法

2.4 硫酸沙丁胺醇在不同介质中的平衡溶解度

3 讨论

4 小结

第二章硫酸沙丁胺醇延迟释放片的制备

1 仪器与材料

2 方法与结果

2.1 片芯的制备

2.1.1 片芯处方单因素考察

2.1.2 最佳片芯处方及其制备

2.2 干包衣层的制备

2.2.1 干包衣层的制备工艺

2.2.2 干包衣层处方单因素考察

2.2.3 正交设计及最终处方

2.2.4 转速对药物释放的影响

2.2.5 批间重现性

2.2.6 物理混合物为干法包衣层对药物释放的影响

2.3 药物释放动力学

2.3.1 包衣层的耐酸性

2.3.2 包衣层溶蚀试验

2.3.3 释药机理及溶出过程外观形态变化

2.4 初步稳定性试验

3 讨论

4 小结

第三章干法包衣阻滞层共熔物的鉴定

1 仪器与材料

2 实验方法与结果

2.1 傅立叶红外光谱分析

2.2 热分析（DSC）

2.3 X-ray粉末衍射

3 小结

第四章硫酸沙丁胺醇延迟释放片人体内γ闪烁释放的研究

1 仪器与材料

2 方法与结果

2.1 受试者

2.2 标记制剂的制备

2.3 试验方法

2.4 试验结果

2.5 延迟释放片在体外溶出变化与在人体内丫闪烁释放相关性分析

3 讨论

4 小结

第五章硫酸沙丁胺醇延迟释放片Beagle犬体内药动学初步研究

1 仪器与材料

2 方法与结果

2.1 体内分析方法的建立

2.1.1 色谱条件

2.1.2 贮备液的制备

2.1.3 血浆样品的处理和测定

2.2 分析方法的确证

2.2.1 方法专属性

2.2.2 标准曲线

2.2.3 回收率

2.2.4 精密度

2.2.5 样品稳定性

2.3 Beagle犬体内药物动力学研究

2.3.1 试验对象

2.3.2 给药方案及血样采集

2.3.3 血药浓度测定

2.4 药物动力学模型拟合及参数计算

2.4.1 药物动力学模型拟合

2.4.2 药物动力学参数计算

2.4.3 相对生物利用度

3 讨论

4 小结

全文结论

参考文献

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