(Rac)-间—尼索地平、（S）-间—尼索地平和（R）-间—尼索地平药理效应的比较

论文摘要

间-尼索地平（m-Nis）为尼索地平（Nis）的同分异构体,能够松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉,降低心脏后负荷,降低心肌耗氧等,可望成为治疗高血压、冠心病、缺血性心脏病、动脉粥样硬化的理想药物。河北医科大学药学院成功将（Rac）-间-尼索地平拆分为（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平,本实验通过观察比较（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平药理效应,为新药开发和临床用药提供理论基础。第一部分（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平的急性降压效应目的:观察（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平单次给药对清醒自发性高血压大鼠血压和心率的影响,以比较三者急性降压效应,为临床用药提供实验依据。方法:选用筛选合格的13周龄自发性高血压大鼠（SHR）,随机分为4组,每组10只,雌雄各半,即（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组、（R）-m-Nis组和溶剂对照组。依次于1.5mg/kg、0.75mg/kg、0.4mg/kg、0.2mg/kg和0.1mg/kg剂量水平给药进行比较。用LE5001鼠尾血压心率测定仪监测大鼠血压心率。给药前一天,测量各组SHR血压和心率作为药前对照值。SHR在给药后1、2、3、4、6、8、12、24小时测量大鼠血压和心率,并对上述资料进行统计学处理,用以比较（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis之间单次给药对SHR的急性降压作用的不同。并于最大降压效应时间点,比较各给药组之间降压强度的不同。结果:给予1.5mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组于给药后1小时即有明显的降压效应（P<0.01）,至2小时达到峰值（P<0.01）,降压作用可持续24小时（P<0.05）,（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组和（R）-m-Nis组之间于最大降压效应时间点两两比较无统计学差异（P>0.05）;给予0.75mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组于给药后1小时即有明显的降压效应（P<0.01）,至2小时达到峰值（P<0.01）,降压作用可持续12小时（P<0.05）,24小时后血压可恢复至治疗前水平（P>0.05）,（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组和（R）-m-Nis组之间于最大降压效应时间点两两比较无统计学差异（P>0.05）;给予0.4mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组于给药后1小时即有明显的降压效应（P<0.05）,至2小时达到峰值（P<0.01）,降压作用可持续8小时（P<0.05）,12小时后血压可恢复至治疗前水平（P>0.05）,（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组和（R）-m-Nis组之间于最大降压效应时间点两两比较无统计学差异（P>0.05）;给予0.2mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组于给药后1小时即有明显的降压效应（P<0.05）,至2小时达到峰值（P<0.01）,降压作用可持续6小时（P<0.05）,8小时后血压可恢复至治疗前水平（P>0.05）,（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组和（R）-m-Nis组之间于最大降压效应时间点两两比较无统计学差异（P>0.05）;给予0.1mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组于给药后1小时即有明显的降压效应（P<0.05）,至2小时达到峰值（P<0.01）,降压作用可持续4小时（P<0.05）,6小时后血压可恢复至治疗前水平（P>0.05）,（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组和（R）-m-Nis组于最大降压效应时间点两两比较无统计学差异（P>0.05）。各剂量水平各给药组对心率无明显影响（P>0.05）;溶剂对照组大鼠在实验期间的血压及心率均无明显变化（P>0.05）。结论:单次给予相同剂量水平的（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平对SHR均有明显的降压效应,且降压强度相似,维持时间相似,对心率无明显影响。第二部分（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平的慢性降压效应目的:观察（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平连续多次给药对清醒自发性高血压大鼠血压和心率的影响,以比较其慢性降压效应,为临床用药提供实验依据。方法:选用筛选合格的18周龄自发性高血压大鼠（SHR）,随机分为4组,每组10只,雌雄各半,即（Rac）-间-尼索地平组、（S）-间-尼索地平组、（R）-间-尼索地平组和溶剂对照组。依次于0.1mg/kg和0.05mg/kg剂量水平给药进行比较。用LE5001鼠尾血压心率测定仪监测大鼠血压心率。给药前一天,测量各组SHR血压和心率作为药前对照值。每组每天清晨灌胃一次,溶剂对照组每天以等容量（0.5ml/100g）溶剂灌胃一次,连续给药14天,分别于药后1、3、5、7、8、9、10、12、14天时,用LE5001鼠尾血压心率测定仪测量各组SHR在给药24小时后的血压和心率,于停药后的第2、4天再测量血压和心率,并对上述资料进行统计学处理,用以比较（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平之间连续多次给药对SHR的慢性降压作用的不同。并于最大降压效应时间点,比较各给药组降压强度的不同。结果:给予0.1mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组连续灌胃给药8日后血压明显降低（P<0.05）,12日时达高峰（P<0.01）,以后血压保持在较低水平,停药4日血压恢复至用药前水平（P>0.05）,（Rac）-m-Nis组、（S）-m-Nis组和（R）-m-Nis组于最大降压效应时间点两两比较无统计学差异（P>0.05）;各给药组心率无明显变化（P>0.05）;溶剂对照组大鼠在实验期间的血压及心率均无明显变化（P>0.05）。给予0.05mg/kg剂量水平（Rac）-m-Nis、（S）-m-Nis和（R）-m-Nis,各给药组连续灌胃给药后血压及心率均无明显变化（P>0.05）;溶剂对照组大鼠在实验期间的血压及心率均无明显变化（P>0.05）。结论:0.1mg/kg剂量水平连续多次给予（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平对SHR均有明显的降压效应,且降压强度相似,维持时间相似,对心率无明显影响。0.05mg/kg剂量水平对血压及心率均无明显影响。第三部分（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平对SHR血流动力学及心脏重构的影响目的:观察（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平灌胃给药对SHR血流动力学及心脏组织学结构的影响的不同。方法:取经筛选合格的SHR24只,雌雄各半,随机分为4组,每组6只,即（Rac）-间-尼索地平组、（S）-间-尼索地平组、（R）-间-尼索地平组和溶剂对照组。每日定时灌胃给药一次,连续8周。给药结束后,将大鼠以戊巴比妥钠（40mg/kg）腹腔注射麻醉,仰位固定于手术台上,取颈部正中切口,分离右侧颈总动脉,将充满0.9%肝素液的自制微型心导管的一端与MS4000U生物信号定量分析系统相连接,另一端经右侧颈总动脉插管至左心室,待稳定后,使用MS4000U生物信号定量分析系统监测大鼠血流动力学参数,包括心率（HR）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、左室收缩舒张时间（tdp/dt）以及左室收缩舒张最大速率（±dp/dtmax）。待血流动力学稳定后,开胸取出SHR的心脏和胸主动脉,以预冷的PBS液充分逆行灌洗,并用滤纸吸干后,沿房室环减去心房及右室游离壁,称重余下的左室游离壁和室间隔作为左室重量,计算左室重量指数（LVMI）,即左室重量（LVW）与体重（BW）的比值;然后,迅速将左心室置入4%多聚甲醛固定4872小时,制作HE染色病理切片,于光镜下以测微尺测量心肌细胞横径（TDM）,以LVMI和TDM作为评价心脏重构的指标。结果:1对SHR血流动力学的影响:连续用药8周后,各给药组与溶剂对照组相比HR无显著性差异（P>0.05）,但是LVSP及LVEDP均有明显降低。其中溶剂对照组LVSP为232.8±15.5mmHg,（Rac）-间-尼索地平组、（S）-间-尼索地平组和（R）-间-尼索地平组分别为:213.6±10.9 mmHg（P<0.05）、212.2±13.3 mmHg（P<0.05）和214.9±10.4 mmHg（P<0.05）,各给药组间两两比较无统计学差异（p>0.05）;溶剂对照组LVEDP为13.5±4.6 mmHg,（Rac）-间-尼索地平组、（S）-间-尼索地平组和（R）-间-尼索地平组分别为:7.4±3.9 mmHg（P<0.05）、7.1±4.1 mmHg（P<0.05）和6.2±3.0 mmHg（P<0.05）,各给药组间两两比较无统计学差异（p>0.05）;各组SHR的tdp/dt和±dp/dtmax均无明显差异（P>0.05）。2对SHR心肌组织形态学的影响:HE染色观察表明,对照组SHR心肌细胞明显肥大,细胞核增多且排列不规则,心肌纤维横纹模糊,间质增生显著。使用（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平后,大鼠心肌的病理变化均有不同程度的好转。3对SHR心肌重构的影响:溶剂对照组LVMI为3.25±0.18mg/kg;（Rac）-m-Nis为3.02±0.14mg/kg,与溶剂对照组相比有统计学差异（P<0.05）;（S）-m-Nis组、（R）-m-Nis组分别为:3.02±0.17mg/kg、2.90±0.12mg/kg,与溶剂对照组相比有统计学差异（P<0.05）;各给药组间两两比较无统计学差异（P>0.05）。（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平均能缩小TDM（P<0.05）;但是给药组间两两比较无统计学差异（P>0.05）。结论:（Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平连续给药8周,均能明显改善SHR左室肥厚程度,主要表现为心肌细胞体积变小和间质纤维化减轻;虽能够明显降低大鼠左心室收缩压和舒张末压,但对心脏左室收缩舒张最大速率无明显影响。三者药理效应相似,作用强度相似。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 （Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平药理效应的比较
• 引言
• 第一部分 （Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平的急性降压效应
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第二部分 （Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平的慢性降压效应
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第三部分 （Rac）-间-尼索地平、（S）-间-尼索地平和（R）-间-尼索地平对SHR 血流动力学及心脏重构的影响
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 结论
• 综述
• 致谢
• 个人简历