类SGLT2抑制剂的合成及基于异腈的多组分选择性合成吡咯[1，2-f]菲啶衍生物的反应研究

论文摘要

SGLT2抑制剂是一种新型的降糖药物,它通过增加肾脏葡萄糖的清除率降低血糖,可减弱肾脏对葡萄糖的重吸收,使多余的葡萄糖从尿液排出,从而降低血糖,为糖尿病的治疗提供了新的途径。本论文将葡萄糖基片段引入到三唑类杂环化合物中,有效改善和提高了杂环化合物的生物活性,并改善其水溶性差的缺点。菲啶并吡咯类杂环化合物是一类具有抗肿瘤作用的药物分子,某些分子还可以作为分子机器,是一类重要的含氮杂环类化合物。异腈类化合物具有独特的官能团,它可以和某些亲电试剂形成两可性离子来构筑杂环以及碳环化合物。本文基于该特征,利用取代异腈与亲电试剂形成的两可性离子与菲啶发生1,3-偶极环加成反应,采用新型多组分有机反应合成方法,构筑和发展新型菲啶并吡咯类杂环体系的合成方法。论文首先综述了酰肼,酰胺基硫脲,1,2,4-三唑类杂环化合物,全乙酰化溴代糖,钠依赖性葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂的合成和应用;对异腈,基于异腈的多组分反应,多杂环菲啶衍生物进行了概述。其次以羟基苯甲酸乙酯与水合肼制得酰肼,由酰肼分别与三种不同取代基的异硫氰酸苯酯反应得到氨基硫脲,在碱性条件下合环后与卤代烷发生烷基化,得到1,2,4-均三唑衍生物。三唑与全乙酰化溴代糖发生亲核取代反应,进一步经水解脱去乙酰基得到类SGLT2抑制剂类目标化合物。在三唑类化合物的合成中,放弃了固相合成方法,使用更为简便并且易于跟踪反应进程的普通方法。在烷基化过程中,控制反应物的用量,无需进行羟基的保护。三唑与糖类化合物的反应,使用相转移催化剂使反应速度加快,产率明显提高,反应条件温和。合成了三个目标化合物1b,2b和3b。最后研究了以取代异腈,取代2-亚芳基丙二腈和菲啶三组分的反应,构建了新型菲啶并吡咯类杂环化合物。研究了溶剂以及取代基等条件对反应的影响。对于三组分反应,乙醚为最佳溶剂溶剂,在室温条件下便可以得到较高产率的目标产物。异腈类化合物取代基的空间位阻以及2-亚芳基丙二腈取代基的供/吸电子作用,都对反应产率有影响。得到产物通过乙醚洗涤便可得到纯品,无需进一步分离。该反应条件温和,操作简便,无需使用催化剂或者是活化剂。重要的是,所有目标产物有两个手性中心,却只有一种对映异构体,合成方法具有高度区域及立体选择性。合成了25个目标化合物4a-4k, 5a-5f, 6a-6h,这种方法合成吡咯并菲啶类化合物迄今未见文献报道。所有新化合物的结构均经IR,1H NMR,13C NMR, HRMS等手段进行了鉴定,并对反应提出了可能的反应机理。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 酰肼简介
• 1.2 酰胺基硫脲简介
• 1.3 1,2,4-三唑类杂环化合物简介
• 1.4 全乙酰化溴代糖简介
• 1.5 钠依赖性葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂简介
• 1.6 基于异腈的多组分反应简介
• 1.7 多杂环菲啶的简介
• 1.8 立题依据
• 第二章 类 SGLT2 抑制剂的合成研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 合成路线
• 2.2.2 仪器与试剂
• 2.2.3 合成步骤
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 三唑类杂环衍生物及乙酰化溴代糖的合成
• 2.3.2 温度以及pH 的选择
• 2.3.3 催化剂用量的选择
• 2.3.4 取代基对反应的影响
• 2.4 谱图解析
• 2.4.1 化合物1a 的谱图分析
• 2.4.2 化合物16 的谱图分析
• 2.5 反应机理
• 2.6 本章小结
• 第三章 基于异腈的多组分选择性合成[1,2-f]菲啶衍生物的反应研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 仪器与试剂
• 3.2.3 合成步骤
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 溶剂的选择
• 3.3.2 取代基的影响
• 3.4 谱图解析
• 3.4.1 化合物4a谱图解析
• 3.4.2 化合物5f 谱图解析
• 3.4.3 化合物6d 谱图解析
• 3.5 单晶结构解析
• 3.5.1 化合物4a的单晶结构解析
• 3.5.2 化合物5f 谱图解析
• 3.5.3 化合物6d 谱图解析
• 3.6 反应机理
• 3.7 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢
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