羽扇豆醇及新型桦木醇衍生物的合成和活性筛选

论文摘要

羽扇豆醇是一种五环三萜类化合物，存在于多种水果、蔬菜及药用植物中，它具有多种药理活性，包括抗炎、抗肿瘤、降血糖及肝肾保护等，其中对多种组织来源肿瘤细胞的增殖抑制活性尤为引人注目。然而羽扇豆醇在水果、蔬菜及药用植物中含量很低，现有的合成方法受到成本高、合成路线长或反应条件苛刻的限制，因此开发低成本的羽扇豆醇合成路线有着重要意义。桦木醇是具有羽扇豆烷型结构的五环三萜类化合物，在白桦树皮中含量高达35%，是一种易于从自然界获取的天然产物。以桦木醇为原料合成新型五环三萜类化合物并进行活性筛选已成为药物化学研究的热点之一。本论文包括以下三部分内容：1.以桦木醇为原料，经过桦木醇3，28-双羟基全乙酰化，选择性脱除28-O-乙酰基，28-羟基的碘代，还原脱碘，脱除3-O-乙酰基等5步反应成功合成了羽扇豆醇。该方法具有原料廉价易得，步骤简单，产率较好的特点（5步总收率34%），是一条具有实际应用价值的合成路线，可为羽扇豆醇的活性研究及临床应用提供可靠的药品来源。此外，以桦木醇为原料，使用对甲苯磺酰氯选择性磺酰化获得28-O-对甲苯磺酰基桦木醇,后以硼氢化钠氢解脱除磺酰基也成功获得了羽扇豆醇，但收率很低（2步总收率6%）。2.以桦木醇为原料合成了一系列的桦木醇衍生物。首先经桦木醛中间体合成了桦木醛缩氨基硫脲类化合物，该类化合物是通过氨基硫脲及其类似物与桦木醛的醛基之间的缩合反应得到。其次，经3-O-乙酰基-28-碘羽扇豆醇中间体，通过2-巯基苯并咪唑对碘代烷烃的亲核取代反应，在桦木醇C-28位上引入苯并咪唑结构，得到了新的桦木醇衍生物。3.运用MTT法考察了所合成的桦木醇衍生物对九种肿瘤细胞株的体外抑制活性，发现化合物3-O-乙酰基桦木醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与桦木醛缩肼基二硫代甲酸甲酯对人慢性髓系白血病细胞株K562的IC50值分别为7.3和2.2μmol L-1(桦木醇IC50为值193.6μmol L-1)，对人神经胶质瘤细胞株U251的IC50值分别为25.6和2.4μmol L-1(桦木醇IC50值为331.7μmol L-1)，活性改善显著。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 羽扇豆醇及桦木醇简介
• 1.2 羽扇豆醇的合成
• 1.2.1 生物合成
• 1.2.2 化学合成
• 1.3 羽扇豆醇的生物活性
• 1.3.1 抗炎作用
• 1.3.2 抗肿瘤活性
• 1.3.3 抗基因突变作用
• 1.3.4 对正常器官的保护作用
• 1.4 桦木醇的提取及结构改造
• 1.5 桦木醇衍生物的生物活性、构效关系
• 1.5.1 抗 HIV 活性及构效关系
• 1.5.2 抗肿瘤活性及构效关系
• 1.5.3 抗炎作用
• 1.5.4 其他活性
• 1.6 醛/酮缩氨基硫脲的抗癌活性
• 1.7 课题的提出与研究内容
• 第2章 以桦木醇为原料合成羽扇豆醇
• 2.1 前言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 经 3-O-乙酰基-28-碘羽扇豆醇合成羽扇豆醇
• 2.2.3 经 28-O-对甲苯磺酰基桦木醇合成羽扇豆醇
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 合成路线的选择
• 2.3.2 选择性脱乙酰基反应的影响因素及后处理方法优化
• 2.3.3 3-O-乙酰基桦木醇碘代反应的原理及产物纯化
• 2.4 小结
• 第3章 新型桦木醇衍生物的合成及活性筛选
• 3.1 前言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 仪器与试剂
• 3.2.2 以桦木醛为中间体合成桦木醇衍生物
• 3.2.3 以 3-O-乙酰基-28-碘羽扇豆醇为中间体合成桦木醇衍生物
• 3.2.4 体外抗肿瘤活性的初步研究
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 修饰位点的选择与合成路线的确定
• 3.3.2 桦木醛的制备
• 3.3.3 3-O-乙酰基-28-碘羽扇豆醇的取代反应探索
• 3.3.4 肼基二硫代甲酸甲酯合成
• 3.3.5 桦木醇衍生物的体外抗肿瘤活性
• 3.4 小结
• 总结
• 参考文献
• 附录 A 攻读学位期间所发表的论文目录
• 附录 B 部分化合物谱图
• 致谢