论文摘要
目的1.了解2型糖尿病患者（T2DM）的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能状况,探讨其HPA轴功能与血糖水平、血脂水平的关系；2.比较不同水平HbA,。的2型糖尿病患者的HPA轴影响因素。探讨长期血糖水平不同对2型糖尿病患者HPA轴功能的影响；3.研究合并高血压的2型糖尿病患者的HPA轴功能状况,探索2型糖尿病合并高血压发生的可能的危险因素；4.探讨基于HPA轴的干预措施在2型糖尿病大鼠模型上对糖脂代谢的影响及作用机制初探。方法1.收集符合要求的75例T2DM及健康志愿者的基本资料,采集早6：30血样,测定空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、C-肽（C-P）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂[包括胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A1（apoA1）、载脂蛋白B（apoB）、载脂蛋白比值（apoA1/B）],以及血清皮质醇（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平。将所有结果进行统计学分析,研究两组之间的HPA轴水平,探讨2型糖尿病患者HPA轴功能状况与血糖、血脂之间的关系。2.收集符合要求的147例2型糖尿病（T2DM）患者,测定患者血压（SBP）、身高、体重,计算体重指数（BMI）,采集静脉血标本,测定空腹血糖（FBS）、空腹胰岛素（FINS）,C-肽（C-P）、糖化血红蛋白（HbA1c）;空腹血脂,包括TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA1、apoB、apoA1/B、LP （a）; HPA轴激素水平,包括血清皮质醇（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。按HbA,。水平分为高HbA1c（HH）组（HbA1c>11%）、中HbA1c （MH）组（7%<HbA1c≤11%）和低HbA,。（LH）组（HbA1c≤7%）三组,采用方差分析比较三组间HPA轴、血糖、血脂差异,并分别对HPA轴功能的影响因素进行相关与回归分析。3.按纳入标准与排除标准收集符合要求的2型糖尿病患者140例,按血压状况分为高血压合并糖尿病组（HP+DM组,71例,年龄62.15±9.75岁）与非合并高血压的糖尿病组（DM组,69例,年龄59.52±11.87岁）,收集所有入选对象信息：基本信息,包括年龄、糖尿病病程、既往史,取标准体位测定患者收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、身高、体重,计算体重指数（BMI）；所有入选对象采集静脉血标本,测定空腹血脂水平,包括TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA1、apoB、apoA1/B、LP （a）;血糖水平,包括空腹血糖（FBS）、空腹胰岛素（FINS）,C-肽（C-P）、糖化血红蛋白（HbA1c）; HPA轴水平,包括血清皮质醇（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。分别对基本信息、血脂因素、血糖代谢、HPA轴因素进行危险因素Logistic回归分析。4.采用高脂饲料加小剂量STZ （30 mg·kg-1）腹腔注射诱导大鼠2型糖尿病模型,将大鼠分为5组,即正常对照（NOR）组、模型（MOD）组、米非司酮（MIF）组、美替拉酮（MET）组、褪黑素（MEL）组,均为灌胃给药,剂量为MIF（25 mg·kg-1·d-1）, MET （54 mg·kg-1·d-1）, MEL （10 mg·kg-1·d-1）;每周测定一次大鼠血糖和体重,给药5周后断头处死,称量脏器,计算脏器指数,取肝脏组织,测定肝糖原含量,测定血浆中血脂（TC、TG、HDL-C）、胰岛素、CRH、ACTH、皮质酮水平。结果1.与正常对照组比较,2型糖尿病患者的HPA轴活性亢进,50-59岁T2DM清晨HPA轴各激素水平较其他年龄组显著升高,≥70岁T2DM的HPA轴各激素水平为各年龄组中最低。T2DM的皮质醇水平与FBS（r=0.240）、C-P水平（r=0.0276）呈正相关,与HDL-C（r=-0.225）呈负相关（P≤0.05）,与apoAl/B（r=0.367）呈显著正相关（P≤0.001）；ACTH与FBS（r=0.312）和TG水平（r=0.293）呈显著正相关（P≤0.001）,与apoA1（r=0.284）正相关（P≤0.05）；CRH与FBS（r=0.242）和apoA1/B（r=0.328）正相关（尸≤0.05）,与HDL-C（r=-0.265）呈负相关（尸≤0.05）。2.各组间BMI均具有显著差异,各组年龄、HbA1c、病程、SBP、体重下降差异无统计学意义（P>0.05）。与MH组相比,HH组C-P、HDL-C具有统计学意义（P<0.05）, CRH、FINS、FBS、apoA1、apoA1/B具有显著统计学意义（P<0.01）；与LH组相比,HH组ACTH、apoA1、apoA1/B具有统计学意义（P<0.05）,FBS具有显著统计学意义（P<0.01）,MH组ACTH、FBS、HDL-C具有显著统计学意义（P<0.01）。相关与回归分析显示,在LH组,CORT仅与CRH相关,ACTH与CRH、apoA1相关；在MH组,CORT与CRH、apoB相关,ACTH与CRH、HbA1c、BMI、TG相关；在HH组,CORT与ACTH、HbA1c、TC相关,ACTH与CORT、CRH相关。3.HP+DM组与DM组比较,SBP、DBP、BMI具有非常显著统计学意义（P<0.001）；体重、HbA1c具有显著统计学意义（P<0.01）；TC具有统计学意义（P<0.05）；合并高血压的2型糖尿病的多危险因素Logistic回归分析显示：年龄、病程、身高、体重、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA1、apoB、载脂蛋白比值、LP（a）、FBS、FINS、C-P、HbA1c、CRH、ACTH、CORT是高血压合并糖尿病的独立影响因素。4.高脂饲料加小剂量STZ联合诱导的大鼠2型糖尿病模型,造模1周后,与正常对照组相比,模型组大鼠HPA轴功能亢进,皮质酮生成增多,血糖水平较高,血清胰岛素水平显著增高,脏器指数增加,肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺较肥大且均具有统计学意义（P<0.01）,肝糖原含量较少,血脂水平较高,即TG、TC、LDL-C含量相对较高,而HDL-C含量较少。给予米非司酮（MIF）、美替拉酮（MET）、褪黑素（MEL）均能不同程度的降低糖尿病大鼠高血糖,改善肝肿大、脾肿大、肾肿大、肾上腺肿大现象,改善血脂代谢,有增加机体肝糖原含量,改善HPA轴高活性趋势。结论1.T2DM患者的HPA轴较亢进,且亢进程度与糖脂代谢关系密切；2.不同程度糖代谢紊乱的T2DM患者的HPA轴紊乱程度不同,且影响因素各不相同；3.合并高血压的2型糖尿病患者,其HPA轴功能较无合并高血压的2型糖尿病患者较亢进,且有多独立危险因素；4.高脂饲料加小剂量STZ联合诱导的2型糖尿病大鼠,血糖、血脂代谢异常,并伴有HPA轴功能亢进,米非司酮（MIF）、美替拉酮（MET）、褪黑素（MEL）可不同程度缓解糖尿病症状。